162469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tuberkulosztatikus hatású alfa-aminooxi-karbonsavamid származékok előállítására
162469 17 oldunk szobahőmérsékleten, 1,28 g p-klóranilint (0,010 mól) adunk hozzá, majd 0 °C-ra hűtjük, és 2,06 g (0,010 mól) N,N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegy hűtését megszüntetve, szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az N,N'-diciklohexilkarbamidot a reakcióelegytől szűréssel elválasztjuk (ennek súlya szárítás után 2,14 g (96%), a szűrletet csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékletű vízfürdőben bepároljuk. így 2,90 g (92%) olajszerű maradékot kapunk, ezt a levegő nedvességének kizárása mellett 30 percig keverés közben szobahőmérsékleten 15 ml 4,0 mól/liter töménységű vízmentes sósavas etilacetáttal kezeljük. Ezután 45 ml száraz dietilétert adunk hozzá, a kiváló kristályokat szűrjük, dietiléterrel mossuk, majd szárítás után vízmentes etilalkohol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk oly módon, hogy a nyers terméket forrásban levő etanolbán oldjuk, majd 30 °C-ra lehűtve, ugyanolyan mennyiségű dietilétert adunk az oldathoz, mint amennyi az oldáshoz használt etanol térfogata volt. Szárítás után 2,03 g (81%) végterméket kapunk. Olvadáspontja: 177—180 °C; [aßf = +115,0° (c = 1; etanol). Analízis: Számított C: 43,0% H: 4,8% Cl: 28,2% Talált .0:43,1% H: 4,8% 01:28,2% 21. példa Aminooxi-ecetsav-p-hidroxianilid-hidrobromid 4,50 g (0,020 mól) N-benziloxikarbonil-aminooxi-ecetsavat 34 ml vízmentes dietiléterben oldunk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben a levegő nedvességének kizárása mellett 5,0 g (0,022 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. A keverést 30 percig folytatjuk 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten, ezalatt az elegy csaknem homogén lesz. Az igen kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és + 10°C-nál alacsonyabb hőmérsékletű vízfürdőn csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 15 ml n-hexánnal eldörzsöljük, majd ezt az oldószert is ledesztilláljuk, és ezt az eljárást megismételjük. így 4,85 g (100%) olajszerű maradékot kapunk, amit 40 ml vízmentes kloroformban szobahőmérsékleten feloldunk. Ehhez az oldathoz 2,13 g (0,0195 mól) p-aminofenolt adunk, majd 30 ml 1 mól/liter töménységű nátriumhidrogénkarbonát oldatot, és a heterogén reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Ezután a szerves fázist a vizes résztől elválasztjuk, és 3 ízben 7—7 ml n sósav oldattal, 10 ml vízzel és 3 ízben 7—7 ml 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 10 ml vízzel egymás után extraháljuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson 40 °C-os vízfürdőben az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot forró etilacetátban oldjuk, és ugyanannyi n-hexánt adunk az oldathoz, mint amennyi az etilacetát mennyisége, lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük, levegőn szárítjuk, így 2,90 g (47%) N-benziloxikarbonil-áminooxi-ecetsav-p-hidroxianilidet kapunk, amelynek ol-18 vadáspontja 115—117 °C. Ehhez 15 ml 4 mól/liter töménységű jégeceteshidrogénbromidoldatotadunk, és 30 percig a levegő nedvességének kizárása mellett szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 150 ml víz-5 mentes dietilétert adunk hozzá, a kivált kristályokat szűrjük, dietiléterrel mossuk, és exszikátorban vákuumban foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, majd etanol és dietiléter elegyéből a 20. példában leírt módon átkristályosítjuk. így 1,95 g (38,2%) 10 végterméket kapunk, amefynek olvadáspontja: 175—177 °C. Analízis: 15 Számított C: 36,5% H: 4,2% Br: 30,4% Talált C: 36,5% H: 4,3% Br: 30,3% 22. példa 20 a) a-N-terc-Butiloxikarbonil-aminooxi-/?-fenil-propionsav-izopropilamid 3,08 g (0,011 mól) a-N-terc-butiloxikarbonil-25 -aminooxi-/?-fenil-propionsavat szobahőmérsékleten keverés közben feloldunk 40 ml vízmentes dioxánban, 0,87 ml (0,01 mól) izopropilamint, majd 2,26 g (0,011 mól) N,N'-diciklohexilkarbódiimidet adunk a reakcióelegyhez, miközben jeges vízzel hűtjük. 30 Ezután az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az eközben kivált N,N'-diciklohexilkarbamidot kiszűrjük (ennek súlya szárítás után 2,34 g (96%). A szűrletet csökkentett nyomáson, 50 °C-on vízfürdőben bepároljuk. A ma-35 radékot 30 ml etilacetátban feloldjuk, és ezt az oldatot extraháljuk 3 ízben 7—7 ml 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 10—10 ml vízzel, 3 íz ben 7—7 ml n sósavval, majd 10—10 ml vízzel. Ezután nátriumszulfát fölött a szerves részt meg-40 szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és n-hexán 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Szűrés után a kapott a-N-terc-butiloxikarbonil-aminooxi-/?-fenil-propionsav-izopropilamid kristályokat levegőn szárítjuk. Súlya 45 2,22 g (69%). Olvadáspontja: 100—101 °C, [a]2 D 5 = +62,5° (e = 1,2; etanol) Rt : 0,85 (futtatóelegy = etilacetát: piridin: jégecet: víz = 30 : 2,5 : 0,75 : 1,4; adszorbens: szilikagél). 50 Analízis: Számított C: 63,4% H: 8,1% N: 8,7% Talált C: 63,4% H: 8,1%, N: 8,7% 55 b) a-Aminooxi-/?-fenil-propionsav-izopropilamid-hidroklorid 0,60 g (0,0019 mól) a-N-terc-butiloxikarbonil-aminooxi-/8-fenil-propionsav-izopropilamidot 60 3,04 ml 4,0 mól/liter töménységű sósavas etilacetátban feloldunk, és szobahőmérsékleten a levegő nedvességének kizárása mellett 20 percig keverjük. Ezután 15 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá, a kivált kristályokat szűrjük és etanol és dietiléter 65 elegyéből átkristályosítjuk. Szárítás után 0,43 g 9
