162469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tuberkulosztatikus hatású alfa-aminooxi-karbonsavamid származékok előállítására
162469 3 van szó, míg B ^ H esetében olyan alfa-aminooxikarbonsav-amid származékokról, melyek aszimmetriás szénatomot is tartalmaznak, így optikailag aktív formáik is léteznek. Z előnyösen helyettesített vagy helyettesítetlen aromás csoportot jelent. Az irodalomban a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására nem találtunk adatokat, a helyettesített hidroxilaminok kémiájával foglalkozó A. 0. Ilvespää és H. Marxer: Chimia 18,1 (1964) művében sincs említés ilyen típusú vegyületről. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek előállítása legcélszerűbben úgy valósítható meg, hogy valamely II általános képletű alfa-aminooxi-karbonsav-származékot A—NH—0—CH—COB II 1 R — ebben a képletben R a fenti jelentésű, A az aminocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportot, előnyösen karbobenzoxi- vagy terc-butil-oxikarbonilcsoportot, és B hidroxilcsoportot vagy a karboxilcsoport aktiválására alkalmas csoportot, előnyösen pentaklórfenoxi- vagy azidcsoportot vagy halogénatomot jelent — vagy annak valamely optikailag aktív származékát valamely III általános képletű aminnal HJJN—Z III reagáltatjuk — ebben a képletben a Z a fenti jelentésű —, majd az így kapott IV általános képletű vegyületből A—NH—0—CH—CO—NH—Z IV I R — ebben a képletben A, R és Z a fenti jelentésűek — adott esetben az aminocsoport átmeneti megvédésére alkalmazott A védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely gyógyászatilag alkalmazható savval képzett addíciós sóvá átalakítjuk és/vagy adott és lehetséges esetben acilezzük. A IV általános képletű vegyület előállítása céljából a kiindulási II és III vegyületet szerves oldószerben, célszerűen dioxánban szobahőmérsékleten reagáltatjuk, és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfia segítségével ellenőrizzük. A reakcióelegy feldolgozása igen egyszerű, mert mind a reakció melléktermékei, mind a reagálatlan kiindulási anyagok kirázással, illetve szerves oldószeres kezeléssel könnyen eltávolíthatók. A IV általános képletű vegyületet ezután a védőcsoport minőségétől függően jégecetes hidrogénbromid oldattal, vagy sósavval telített etilacetáttal kezeljük. A kapott sók éterben oldhatatlanok lévén a reakcióelegyből könynyen leválaszthatók, és szerves oldószerből vagy ezek elegyéből kristályosíthatok. Az így kapott I általános képletű vegyületek 4 alkalmasak arra, hogy adott esetben aminocsoportjukon önmagában ismert módon acilezzük. Ha optikailag aktív II általános képletű vegyületből indulunk ki, ennek megfelelő konfigurációjú optikailag 5 aktív IV, illetve I általános képletű termékhez jutunk, míg optikailag inaktív II általános képletű vegyületből kiindulva a kapott I általános képletű végtermék alkalmas arra, hogy önmagában ismert módon rezolváljuk. 10 Az eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja szerint a II általános képletű kiindulási alfa-aminooxi-karbonsav származék aminocsoportjának átmeneti megvédésére a tercbutiloxikarbonil-, illetve karbobenzoxi-védőcsoportot használjuk; míg a kar-15 boxil-csoport aktiválását N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel illetve pentaklórfenilészterré alakítva végezzük, így kitűnő termeléssel jutunk a IV általános képletű vegyületekhez, melyekből, ha X hidrogénatomot jelent, savas kezeléssel lehet eljutni 20 az I általános képletű végtermékhez. Utóbbiakat az alkalmazott reakciókörülményektől függően szabad bázis vagy savval képzett addíciós só formájában kapjuk. A kapott sóból a bázist önmagában ismert módonfelszabadítjuk,ésa bázist ugyancsak önmagá-25 ban ismert módon alakíthatjuk át célszerűen gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sóvá. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek közül számos az in vitro végzett kísérletek tanúsága szerint jelentősen gá-30 tolta a H37R T Mycobacterium tuberculosis törzs, valamint az INH, PAS és Streptomycin rezisztens törzsek fejlődését. A gátlás értéke különösen szembetűnő például az aminooxi-ecetsavanilidnél, az N-acetil-aminooxi-35 -ecetsavanilidnél, az aminooxi-ecetsav-2(és 4)-me-toxianilidnél, az aminooxi-ecetsav-2,6-dimetilanilid-nél stb. Ezeknél a gátlási érték 1 gamma/ml alatt van. Az I általános képletű vegyületek a gyógyászat-40 ban orálisan és/vagy parenterálisan alkalmazhatók tabletta, drazsé, injekció, infúzió, végbélkúp alakjában. Napi adag felnőtteknél 7—50 mg/kg lehet. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 45 Az olvadáspont meghatározás dr. Tottoli-féle készülékben történt. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok Stahl-féle kovasavgél adszorbensen (Merck-készítmény),n-hexán : jégecet: kloroform = 1:1:8 futtatóelegyben történtek. Az előhívás 50 Cl2 +tolidines technikával történt. A vegyületek szerkezetét — az elemi analízisen kívül — esetenként IR és NMR spektroszkópiával is alátámasztottuk. Az átkristályosításhoz használt oldószerelegyek-55 ben a megadott oldószerek aránya 1 : 5 és 5 : 1 között változik, amennyiben mást nem adtunk meg. 1. példa: 60 a) N-terc-Butiloxikarbonil-aminooxi-ecetsavanilid a/l 8,8 g (20 mmól) N-terc-butiloxikarbonil--aminooxi-ecetsav-pentaklórfenilésztert 120 ml szá-65 raz dioxánban oldunk, majd 3,72 ml (40 mmól) 2
