162466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a fenoxiecetsav heterociklusos származékainak előállítására
162466 5 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd a keletkezett csapadékot melegen történő szűréssel elkülönítjük. A savat meleg, erős ásványi sav vizes oldatával szabadítjuk fel a sójából és diklóretánnal ugyancsak melegen extraháljuk. Diklóretánból való átkristályosítás útján tisztítva, a sav 157°-on olvad. A sav nátriumsója 270°-on olvad, káliumsója pedig 290°-on; ezek az olvadáspontok, amelyeket Maquenne-készülékben állapítottunk meg, nem korrigált értékek. A piperazinnal képezett addíciós só (amelyet etanolban egy mól piperazinra számított két mól savval készítettünk) 216°-on olvad. Az N-metil-piperazinnal alkotott addíciós só (amelyet a sav és bázis ekvimoláris mennyiségéből állítottunk elő) 140°-on olvad, míg az N-metil-glükaminnal képezett addíciós só, amelyet szintén ekvimoláris mennyiségű savból és bázisból kiindulva állítunk elő, nem kristályosodik. 3. példa Az 1. példa szerint eljárva 2,3-diklór-anizolból és 5-metil-tiofén-2-karbonsavkloridból kiindulva a 4--(5-metil-2-tiofenoil)-2,3-diklórfenoxiecetsavat, a CE 3649 jelű vegyületet kapjuk, amely 176°-on olvad 50%-os alkoholból való átkristályosítás után. A hidroxi-fenil-keton, amely közbeeső termék a vegyület előállításánál, 168°-on, a fenoxiecetsavészter pedig 100°-on olvad. I. Akut-toxicitás vizsgálata A három vegyületet a szokásos módon adtuk be 10 — átlagosan 20 g súlyú — hímegérből álló csoportnak. A toxicitás következtében bekövetkezett elhullást intravénás adagolás esetén 24 órával, orális beadás esetén pedig 48 órával az adagolás után állapítottuk meg. Az eredményeket az I. táblázatban tüntettük fel. II. Tolerancia vizsgálata A három vegyületet 50—200 mg/kg-os mennyiségben az emésztőszervek útján adtuk be 3 kutyának 5 napon keresztül. A CE 3598, CE 3624 és CE 3649 jelű termékek nem okoztak semmiféle olyan jelenséget, amelynek alapján e vegyületek káros hatására következtethettünk volna. I. táblázat Heveny toxicitás egérnél DLg,, i. v. DL50 p. o. g/kg Jel mg/kg egér egér CE 3598 450 1,5 CE 3624 225 1,275 CE 3649 580 2,9 6 III. Farmakológia A. Általános farmakológia 5 Az ebben a fejezetben leírt gyógyászati hatáson kívül egyéb hatásokat nem mutattunk ki. Mind szájon át történő, mind intravénás adagolás esetén, a 3 vegyületnek nincs gyakorlatilag hatása a screening-tesztre, amely az érzéstelenítő, gyulla-10 dásgátló, hipoglükémiás, hipokoleszterinémiás, antispazmodinamikus, antüfolinergikus, kardiovaszkuláris, pszichotrop stb. hatások kimutatására szolgál. Érzéstelenített kutyánál azonban e 3 anyag bármelyike 10—50 mg/kg-os dózisban történő alkalis mazás esetén egyrészt a diuretikus aktivitással, másrészt az ilyen típusú molekula saját hatásával arányos vérnyomásesést okoz. 20 B. Diuretikus hatás a) Egérnél A CE 3598, CE 3624 és CE 3649 50 mg/kg körüli 25 dózisban adagolva, diuretikus hatást mutatott. A CE 3624 vegyület volt a leghatékonyabb. Mindegyik csoport 12 állatból áll, kettesével csoportosítva, a vizeletmintát 2 órával a kezelés után vettük (a 200 mg/kg dózis esetén 4 »kával az adago-30 lás után). 50 mg/kg dózis esetén a CE 3624 5,8-szeresére fokozza a diurézist, a Cl-- és Na + -ionok kiválasztása jelentősen növekszik, ugyanakkor a K+ -ionok kiválasztása ésszerű határok között csökken. 35 200 mg/kg dózisban a furoszemidhez és az etakrinsavhoz viszonyítva valamivel kisebb mértékű a CE 3624 diuretikus hatása, a Cl~- és Na+ -ionok kiválasztása azonban nagy mértékű, a K+ -ionok kiválasztása pedig nem nagyobb mérvű, mint 50, ill. 40 100 mg/kg dózisnál. b) Kutyánál 1. Mebubarbitállal (30 mg/kg) érzéstelenített ku-45 tyánál a CE 3624 vegyület kifejezetten gyors és erős diuretikus hatást mutatott. Az anyagot 5 és 30 mg/kg dózishatárok között fecskendeztük be. A legtöbb esetben a diurézis 2 óránál hosszabb idő alatt megtízszereződött. 50 A CE 3598 vegyület kis mennyiségben cg/kg nagyságrendű dózisok intravénás adagolása esetén az első tizenöt percben erős diuretikus hatást mutatott. A diuretikus hatásnak ez az emelkedése két órával a befecskendezés után még észlelhető, az ak-55 tivitás maximuma a 15. és 30. perc között van. Az emelkedés nagysága az eredeti diurézis 6—7, sőt, 10-szeresét is elérheti. Intraduodenális injekció vagy szájon át történő adagolás esetén a hatékony dózisok egymással 60 ugyanolyan arányban vannak, mint intravénás adagolás esetén. 2. Nem érzéstelenített kutyánál: 500 ml fiziológiás vízzel történő hígítás és a diurézis megmérése után 2 óra alatt a CE 3624, CE 3649 és CE 3598 65 vegyületet 10—100 mg/kg dózisban szájon át ada-3
