162460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol- karbonsav-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
162460 9 10 radékot. A meglúgosított elegyet vízzel hígítjuk, az elegyet lehűtjük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott 7-nietil-1,2,3,4--tetrahidro-karbazol-2-karbonsav-etilészter 114— 117 °C-on olvad. A termék infravörös spektruma 5 metilénkloridban 1725 és 3470 cm-1 értéknél mutat jellemző csúcsokat. Hozam 1,2 g. A fent leírttal egyező módon, benzilalkohol alkalmazásával állítjuk elő a megfelelő benzilésztert, amelynek infravörös színképe 1725 és 3465 cm-1 . io értéknél mutat jellemző csúcsokat. 4. példa 6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-kaibonsav és 15 a megfelelő etilészter 10 g p-klór-fenilhidrazin-hidroklorid és 8 g 3-keto-ciklohexán-karbonsav elegyét 50 ml ecetsavban szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk. A képződött hidrazont (o. p.: 178—180 °C) szűréssel elkülönítjük és forró ecetsavban oldjuk. Az oldatból kikristályosodik a 259 °C-on olvadó cím szerinti karbazol-karbonsav-származék; hozam szublimálás után 3,5 g. Ennek etilészterét a 3. példa B) bekezdésében leírt módon állítjuk elő. Az etilészter 136—140 °C-on olvad, infravörös színképe (metilénkloridban) 1725 cm"1 értéknél mutat csúcsot. R, R„ o. p. 20 25 30 A fent leírt eljárással, de m-klór-fenilhidrazin-hidroklorid és 3-keto-ciklohexán-karbonsav kiindulóanyagokból a 255—257 °C-on olvadó 7-klórl,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat kapjuk, 28%-os termelési hányaddal. Az optikai izomerek elegyéből az antipódokat a szokásos módon választjuk el; a balraforgató antipód fajlagos forgatóképessége [x]l6 = —18°, o. p.: 259—260 °C; a jobbraforgató antipód fajlagos forgatóképessége [a]|f = +18° o. p.: megegyezik a balraforgató antipód fenti olvadáspontjával. A fenti példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített fenilhidrazin-származék kiindulóanyagként való alkalmazásával, 3--keto-ciklohexán-karbonsavval való reagáltatás útján a 6,7-metiléndioxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat, amelynek olvadáspontja 258—270 °C. 5. példa A fenti 1—4. példákban leírt eljárással számos további hasonló, az aromás gyűrűben helyettesített l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-(alkil)-karbonsav-származékot állítottunk elő. Ezeket az ily módon előállított és az (I) általános képletnek megfelelő, de a képlet Rx és R 2 helyén a következő táblázatban megadott helyettesítőket tartalmazó és ugyancsak a táblázatban megadott n-értékű vegyületeket az olvadáspontok megadásával a következő táblázatban soroltuk fel. Mindezek a vegyületek a jelen leírásban ismertetett gyulladásgátló hatással rendelkeznek és mentesek a fentebb említett káros mellékhatásoktól; így ezek a vegyületek is előnyösen alkalmazhatók a találmány értelmében a gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. 35 40 45 50 55 60 65 H-7-F-6-C1-7-C1-6-CH3OHH-8-Br-6-Br-H-6-C1-8-C1-H-7-C1-7-CH3-8-CH3-H-7-CH3 0 5-C1-7-C1-G-FHH-7-OHH-7-Br-6-NO„HH-8-CH3OH-8-CH3-H-8-C1-H-8-N02 -6-CH3 -7-CH3-7-C1-8-CH3-6-C2 H 5 0-H-6-CH3 0-HH-7-C1-6-C1-H-6-CH3 0-H-5-C1-H-6-CH3SH-6-CH3O-7-C1 0 250 0 1 290 (boml.) 180—190 0 195—196 0 235—237 0 226—228 1 192—194 0 251—253 0 200—201 0 (boml.) 265—267 0 260—262 0 250—258 0 209—212 0 (boml.) 269—272 0 205—209 0 234—236 0 194—195 0 223—228 0 (boml.) 258—260 0 205—214 0 245—248 2 180—185 3 158—160 3 3 157—160,5 158—160 0 204—205 0 210—214 0 260—264 6. példa Tabletta alakjában elkészített és a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítményt az alábbi módon állítunk elő: 67,25 kg tejcukrot alaposan elkeverünk 1,75 kg finoman porított amilopektinnel. Az így kapott poralakú keveréket bevisszük egy gyúrógépbe, 4 kg vizet adunk hozzá és az így kapott nedves masszát gyúrjuk, majd kellő mértékű homogenizálás után a nedves masszát kalapácsos malomba visszük és finomra őröljük. A megőrölt masszát 60 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten megszárítjuk és átszitáljuk. Az így kapott 69 kg összsúlyú keverékhez erre alkalmas keverőgépben 10 kg keményítőt és 20 kg 6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav hatóanyagot keverünk, majd ezt követően 1 kg magnéziumsztearátot keverünk hozzá. A homogén keverékből 100 mg egyenkénti súlyú tablettákat sajtolunk; a tabletták egyenkénti hatóanyagtartalma 20 mg. 7. példa Eszterek előállítása. A 7-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-karbonsav illetőleg 6-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-karbonsav észtereit a szokásos (közelebbről az 1. és 3. példa B) szakaszában szemléltetett) módon, a szabad kar-5
