162460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol- karbonsav-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

/ 162460 8 Szubkután beadás esetén Eritéma kialakulása az alábbi idő elteltével Hatóanyag Adagolás 2 3 4 6 24 óra óra óra óra óra vakpróba — 7,5 13,514,014,5 15,0 fenilbutazon 12,5 mg/kg 0,5 1,0 2,5 6,5 13,5 (4) 12,5 mg/kg 2,0 2,5 4,0 7,5 8,5 (4) 50,0 mg/kg 0 1,0 2,5 3,0 6,0 A fenti táblázat adatai azt mutatják, hogy az (I) általános képletnek megfelelő 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav (4) hatáserőssége gyakorlatilag megegyezik a fenilbutazonéval, de gyulladásgátló aktivitása jóval tartósabb, mint a fenilbutazoné. C) Ulcerogén aktivitás. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk be a patkányoknak; 6 órával a beadás után az állatok gyomrát megvizsgáltuk fekély-képződés szempontjából. Minden egyes adagolást párhuzamosan 10 patkányon vizsgáltunk. Hatóanyag Adagolás Patkányok száma vizsgált fekély mutatkozott vakpróba 10 3 fenilbutazon 100 mg/kg 10 10 fenilbutazon 200 mg/kg 10 10 (4) 200 mg/kg 10 1 W 400 mg/kg 10 3 (5) 200 mg/kg 10 1 (5) 400 mg/kg 10 2 A fenti táblázatban hatóanyagként a 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav (4) és a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav (5) szerepel. A találmány szerinti eljárást, az új hatóanyagok előállítását és gyógyszerkészítményekké való alakítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa A) 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav 3 g p-metoxi-fenilbidrazin és 3 g 3-keto-ciklohexán-karbonsav elegyét 25 ml jégecetben éjjelen át —- időnkénti felkeverés mellett — állni hagyjuk. A képződött csapadékot azután szűréssel elkülönítjük és ecetsavból átkristályosítjuk. A kapott 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav 223—227 °C-on olvad, hozam 0,8 g. Elemzési adatok: számított: C = 68,54%; H = 6,16%; N = 5,71%; Q __ ig 56°/ • talált: C = 68,70%; H = 6,07%; N = 5,85%; O = 19,51%. B) 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav-metilészter 3 g p-metoxi-fenilhidrazin és 3 g 3-keto-ciklo-5 hexán-karbonsav elegyét 250 ml metanolban 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a metanolt ledesztilláljuk a reakcióelegyből, a maradékot éterben oldjuk és az oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal 10 szárítjuk és az étert elpárologtatjuk. A maradékként kapott nyeis olajszerű termék 4Hás közben kikristályosodik. Az így kapott 6-metoxi-l,2,3,4--tetrahidro-karbazol-2-karbonsav-metilészter 120— 125 °C-on olvad, hozam 0,8 g. 15 A fenti módon kapott metilésztert metanolos káliumhidroxid-oldat és víz elegyében forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a kapott reakcióelegyet híg sósavval megsavanyítjuk és a kapott szabad savat éterrel extraháljuk. Az éteres 20 oldatból elkülönített sav azonos az A) alatti termékkel; olvadáspontja 224—227 °C és az A) alatti módon kapott termékkel keverve nem mutat olvadáspont-csökkenést. 25 2. példa G-metil-1,2,3,4- tetrahidro-karbazol-2- -karbonsav 12,5 g p-metil-fenilhidrazin és 15 g 3-keto-ciklo-30 hexán-karbonsav elegyét 50 ml jégecetben 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd víz és ecetsav 1 : 1 arányú elegye bői átkristályosítjuk. További tisztítás céljából a terméket szublimáljuk; 35 a kapott 6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav 262—266 °C-on bomlás közben olvad, hozam 4,5 g. Ugyanilyen eredményhez jutunk, ha a kiindulóanyagok elegyét 1 g cinkkloridot tartalmazó 200 ml 40 ecetsavban 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. 3. példa 45 A) 7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbon-10 g m-tolilhidrazin-hidroklorid és 9 g ciklohexanon-3-karbonsav elegyét 50 ml ecetsavban 40 °C 50 hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A képződött csapadékot az elegy lehűlése után szűréssel elkülönítjük és éterből átkristályosítjuk. A kapott 7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav 232—235 °C-ön olvad, hozam 3 g. 55 B) 7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav-etilészter A fenti módon kapott 7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-60 -karbazol-2-karbonsav 1,5 g-ját 100 ml etanolhoz adjuk, amely 1 ml sósavat is tartalmaz, majd az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután a csapadékképződés megkezdéséig bepároljuk, majd am-65 móniumhidroxiddal meglúgosítjuk a bepárlási ma-4