162460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol- karbonsav-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5 Kiindulóanyagként célszerűen olyan fenilhidrazont alkalmazunk, amely már tartalmazza a kívánt végtermék A és R„ helyettesítőit. A molekulában jelenlevő reakcióképes csoportoktól függően azonban lehetőség nyílik arra is, hogy az indolizálási reakció lefolytatása után alakítsuk ki vagv változtassuk meg az A és R2

helyettesítőket. így pl. a molekulában már jelenlevő hidroxilcsoportok önmagukban ismert módszerekkel alkoxicsoprtokká, a dihidroxi-vegyületek alkiléndioxi-vegyületekké alakíthatók át. A (II) általános képletnek megfelelő új tetrahidrokarbazol-2-ecetsav-, -2-propionsav- és -2-vajsavszármazékok előállíthatók a megfelelő tetrahidrokarbazol-2-karbonsavakból is, az oldallánc-hosszabbítás ismert módszerei szerint. A (II) általános képletnek megfelelő termékek előállíthatók a Fischer-féle indol-kondenzációs reakció útján valamely X-acil-fenilhidrazin 3-keto-ciklohexán-(alkil)-karbonsavval való reagáltatásával is. Az így kapott 9-(N)-acil-tetrahidrokarbazol-2-- karbonsav-származékot azután az acilcsoport hidrolízises lehasítása útján alakíthatjuk át a kívánt végtermékké. Az (I) ill. (II) általános képletű tetrahidrokarbazol-származékok — amint ez szerkezeti képletükből közvetlenül látható — a 2-helyzetben egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így optikai antipódok alakjában léteznek; ezek az optikai izomerek külön-külön is felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban. Az optikai izomerek a szokásos módszerekkel választhatók szét a megfelelő racemátokból. A (II) általános képletű vegyületeknek a találmány körében felhasználható illetve előállítható észterei pl. a következők lehetnek: rövidszénláncú alifás észterek, mint metil-, etil-, propil-, butil- vagy izobutilészter; aromás észterek, mint fenil-, p-klórfenil- vagy p-aminofenilészter; rövidszénláncú alkilrészt tartalmazó aralifás észterek, mint benzil-, p-klórbenzil-, feniletil- és fenilpropilészter. A (II) általános képletű vegyületeknek a találmány körében előállítható és felhasználható sói pl. a következők lehetnek: gyógyszerészeti szempontból elfogadható fémsók, mint a nátrium-, kálium-, magnézium-, cink- vagy kalciumsó, továbbá a szabad savak ammóniával, primer, szekunder vagy tercier aminnal, mint aminoetanollal vagy dimetilaminoetanollal való reagáltatása útján kapott aminsók. A találmány szerint előállított, illetve a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben felhasználásra kerülő különböző 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-származékok gyulladásgátló aktivitásának meghatározására különféle farmakológiai kísérleteket végeztünk, az ismert és szokásos kísérleti módszerekkel; e kísérletek eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze: A) Patkány láb-ödéma-módszer. A karrageninnel patkánylábon, a szokásos módszerrel kiváltott ödéma gátlása terén az egyes vegyületek az alábbi táblázatban megadott adagolásban az ugyancsak megadott %-os ödéma-gátlást mutatták: 6 Hatóanyag orális ödémaadag gátlás mg/kg ° „-ban (1) 1,2,3,4-tetrahidro karbazol-2-karbonsav 100 18 (2) (N)-p-klórbenzoil-l,2,3,4--tetrahidro-karbazol-2--karbonsav 100 6 lu (3) (N)-p-klórbenzoil-6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav 100 8 120 1(5 ., (4) G-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav 60 45 (5) 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav 60 50 20 A fenti táblázatban szereplő vegyületek közül az (5) vegyület a találmány szerinti hatóanyagok sorába tartozik, míg az összehasonlításul megadott (2) és (3) vegyületek az 1 183 093 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásból ismert termékek. A (4) vegyü-25 let farmakológiai hatása nem volt ismert. Ugyancsak összehasonlításul megadjuk, hogy a gyulladásgátló gyógyszerként jól ismert fenilbutazon a fenti kísérletben 60 mg/kg adagokban kb. 30 50%-os gátlási értéket mutatott. B) Ibolyántúli sugár-eritéma kísérlet. Tengerimalacok szőrtelenített bőrfelületét ibolyántúli sugárzás hatásának kitéve, vörös folt, ún. 35 eritéma keletkezik, amely kb. 2 óra után jelentkezik maximális mértékben és legalább 24 óra hosszat tart. Ha az állatoknak az ibolyántúli fénnyel való besugárzás előtt orális vagy parenterális úton gyulladásgátló hatású szert adunk, ez késlelteti az eri-40 téma kialakulását. A tengerimalacokat válogatás nélkül ötös csoportokba osztottuk és mindegyik csoportban a vizsgálandó hatóanyag meghatározott adagjával kezel-45 tük az állatokat. Ezután mindegyik állatot ultraibolya sugárzás hatásának tettük ki, három helyen három percig történő besugárzással. A besugárzott helyeket 2, 3, 4, 6 és 24 óra múlva vizsgáltuk eritéma kialakulása szempontjából. Az értékelés során 50 a teljes eritéma kialakulását mutató foltot 1, a részlegesen kialakult eritémát mutató foltot 0,5 és az eritéma nélküli besugárzott helyet 0 ponttal értékeltük, így tehát ha a tengerimalacok valamely csoportja a vizsgálandó vegyület bizonyos adagja 55 esetén az említett értékelés során összesen 15 pontot kapott, ez azt jelenti, hogy a vegyület teljesen hatástalan vagy az értékelés időpontjában hatását már elvesztette. 60 A fenti módon végzett és értékelt vizsgálatok eredményeit a következő táblázatban foglaltuk össze; a vizsgálatok során hatóanyagként a 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat (4) alkalmaztuk, míg összehasonlításul alkalmazott is-65 mert vegyületként a fenilbutazon szerepelt. 3