162460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol- karbonsav-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 előállítása céljából az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket gyógyászati alkalmazásra felhasználható készítményekké alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket erre a célra előnyösen szabad savak vagy sók — beleértve a savaddíciós sókat is — alakjában alkalmazzuk; ezek hatása általában előnyösebbnek mutatkozik, mint a megfelelő észtereké vagy amidoké. Különösen előnyösen alkalmazhatók az ilyen készítményekben az 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-karbonsavak, szabad savak alakjában. Az ilyen gyógyszerkészítményekben hatóanyagként igen előnyösen felhasználható vegyületek példáiként az alábbiakat említjük: 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav, 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-ecetsav, 6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav, 6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-ecetsav, 7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav, 7-klór-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsa v, 6,7-dimetQXÍ-l,2,3,4~tetrahidro-karbazol-2-karbonsav, 6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav, 6,7-metiléndioxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2--karbonsav, 6-metoxi-7-kIór-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2--karbonsav. A-£ (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyulladásgátló készítmények orális, pasentsrális vagy lokális úton alkalmazhatók. E célokra a megfelelő, önmagukban ismert alakú gyógyszerkészítményeket, pl. tablettákat, drazsékat, végbélkúpokat, szemesézett, poralakú vagy kapszulázott készítményeket, vagy pedig folyékony alakban oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat, továbbá kenőcsöket vagy spray alakjában felhasználható készítményeket állítjuk elő, valamely erre alkalmas szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen eredetű vivőanyag és kívánt esetben más ismert gyógyszerészeti segédanyag felhasználásával. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben sterilizálhatok; tartalmazhatnak továbbá ízesítő, színező, tartósító, nedvesítő vagy stabilizáló hatású adalékokat, oldószereket, puffer-anyagokat vagy az ozmózis-nyomás befolyásolására alkalmas adalékokat. A gyógyszerkészítményekben vivőanyagként gyógyszerészeti szempontból elfogadható és a hatóanyaggal reagáló anyagok, mint zselatin, tejcukor, keményítő, talkum, magnéziumsztearát, gyantafélék, növényi olajok vagy polialkilénglikolok alkalmazhatók. Az injekció céljaira szolgáló készítményekben vivőanyagként előnyösen steril, pirogénmentes vizet vagy olajat alkalmazunk. A gyógyszerkészítmények orális beadásra alkalmas alakú készítmények esetében adagolási egységenként előnyösen 5—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az injekció céljaira szolgáló készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 10—500 mg/ ml lehet, míg a helyi alkalmazásra szolgáló készít.menyekben a hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,1—50 súly%. A gyógyszerkészítményekhez más farmakológiailag aktív anyagok, pl. antibiotikumok, mint bacitra-4 cin, neomicin, tetraciklin vagy oxitetraciklin, vagy pedig fertőtlenítő hatású szerek, mint hexaklorofén vagy klórhexidin is adhatók. 5 A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlet szűkebbkörű esetet képező (II) általános képlettel jellemezhetők. A jelen találmány tárgyát elsősorban a (II) általános képletű új 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav-származékok előállítá-10 sa képezi — e képletben n = 0, 1, 2 vagy 3, A és R2 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, halogénatomot, nitrocsoportot, 1—6 szénatomos alkil-, 15 alkoxi- vagy alkiltio-csoportot vagy e két helyettesítő együtt egy alkiléndioxi-csoportot képvisel, azonban A és R2 közül csak az egyik lehet hidrogénatom, továbbá, ha n = 0 és R2 = H, akkor A valamely, a metoxicsoporttól különböző helyette-20 sítőt képvisel. Ugyancsak a találmány körébe tartozik a (II) általános képletű vegyületek sóinak, rövidszénláncú alifás, aromás és aralifás észtereinek, valamint 25 amidjainak az előállítása. Az említett új vegyületek előállítása a találmány értelmében előnyösen oly módon történik, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol n, 30 A és R2 jelentése a fentivel egyező — vagy ennek rövidszénláncú alifás-, aromás - vagy aralifás-csoporttal képzett észterét savas közegben, kívánt esetben katalizátorként ható fémsó és/vagy valamely eiklizálószer jelenlétében, gyűrűzárási reakciónak ve-35 tünk alá, és kívánt esetben a kapott savat sóvá vagy észterré alakítjuk vagy a kapott észtert hidrolízis útján szabad savvá, vagy aminolízis útján a megfelelő amiddá alakítjuk át. 40 A (II) általános képletű vegyületek előállítása előnyösen a szakmabeliek által jól ismert Fischerféle indol-szintézis módszere szerint történhet. A Pischer-féle indol-szintézis értelmében vala-45 mely 3-keto-ciklohexán-(alkil)-karbonsav fenilhidrazonját indolizálási (ciklizálási) reakciónak vetjük alá. A kiinduló fenilhidrazon könnyen előállítható helyettesítetlen vagy helyettesített fenilhidrazin 3--keto-ciklohexán-(alkil)-karbonsavval való reagál-50 tatása útján. Magától értetődik, hogy a kiindulási karbonsav karboxilcsoportja a reakció előtt észterezhető is, lefolytatható azonban az észterezés az említett reakció folyamán is. Az indolizáció szelektív gyűrűzárás útján megy végbe, előnyösen savas 55 közegben. Ez a gyűrűzárás elősegíthető valamely katalizátor, pl. cinksó és/vagy valamely ciklizálószer, mint polifoszforsav-észterek vagy foszforoxikíorid hozzáadása útján. 60 A gyűrűzárási reakció lefolytatása után a szabad karbonsav alakjában kapott termék a szokásos módszerekkel észterezhető. A gyűrűzárási reakció során közvetlenül kapott észterek viszont hidrolízis útján a megfelelő szabad savvá, vagy pedig amino-65 lízis útján a megfelelő amiddá alakíthatók. 2
