162459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzcilobutenil-guanidinszármazékok előállítására
162459 3 E reakciót célszerű inert oldószerben, a termékek melegítésével, forrponton lefolytatni. E módszerrel közvetlenül olyan I általános képletű anyagot kapunk, melynek képletében R3 jelentése hidrogénatom. A találmány tárgyát képező anyagok előállíthatók még olymódon, hogy II általános képletű kiindulási vegyületet valamely IV általános képletű S-(rövidszénláncú)-alkil-izotiokarbamiddal vagy 0--(rövidszénláncú-)alkilizokarbamiddal, különösen valamely S-metil-izotiokarbamiddal, vagy ezen IV általános képletű vegyületeknek, mely képletben R3 , R 4 és R 3 jelentése megegvezik az előbbiekkel, X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R jelentése rövidszénláncú alkil-, célszerűen metil-csoport, savaddíciós sóival reagáltatjuk. Jóllehet a módszer alkalmazható még N-helyettesített amidin-csoportnak II általános képletű kiindulási anyagba való bevezetésére, célszerűen azonban a nem helyettesített amidin-csoport bevezetésére használható. A találmány szerinti anyag előállításának egy másik módszere abból áll, hogy valamely II általános képletű kiindulási anyagot, vagy savaddíciós sóját egy V általános képletű 2-(rövidszénláncú)-alkil-1-nitro-izotiokarbamiddal vagy 2-(rövidszénláncú)-alkil-I-nitro-izokarbamiddal, mely képletben R.j és R- jelentése megegvezik az előbbiek• ' kel, X jelentése oxigén- vagy kénatom, R jelentése rövidszénláncú alkil-, cél_ " szerűen metil-csoport, reagáltatjuk. Ezzel az eljárással olyan benzciklobutenil-nitroguanidin-származék állítható elő, mely közvetlenül átalakítható a végtermékké olymódon, hogy a nitroguanidin-származékot megfelelő redukálószefrel, például hidrogéngázzal, redukáljuk palládium-szén katalizátor jelenlétében. E reakcióval azonban kizárólag olyan anyagok állíthatók elő, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti anyagok előállításához szolgáló legáltalánosabb módszer azzal jellemezhető, hogy először N-helyettesített tiokarbamid-származékok előállítására valamely II általános képletű kiindulási anyagot vagy savaddíciós sóját VI általános képletű izotiociánsavval vagy alkil-izotiocianáttal reagáltatunk, mely képletben R3 jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal. A kénatomot alkil-halogeniddel, célszerűen metiljodiddal alkilezve S-alkil-izotiokarbamid-só (az S-alkil-izotiokarbamid vegyület hidrogén-halogemdje) keletkezik. E terméket valamely VII általános képletű vegyülettel, mely képletben R4 és R 5 jelentése az előbbiekben megadott, vagy savaddíciós sójával reagáltatva, az S-alkil-csoport helyettesített vagy nem helyettesített amino-csoportra cserélődik le. Az I. általános képletű racém vegyületek rezolválása bármely ismert, megfelelő módszerrel elvé-4 gezhető. Főleg a Montzka által leírt módszer [J. Org. Chem., 33, 3993. oldal (19(38)] alkalmazható előnyösen. Az I általános képletű optikai izomerek előállít-5 hatók az I általános képlet szerinti racém végtermék rezolválásával vagy optikailag aktív II általános képletű kiindulási termék felhasználásával, vagy olymódon, hogy a szintézis valamely közbülső termékét rezolválás után reagáltatjuk tovább. Az I alio talános képletű optikai izomerek célszerűen olymódon állíthatók elő, hogy a II általános képletű optikai izomerből indulunk ki. A találmány tárgyát képező új benzciklobutenil-guanidin-származékokat leginkább savaddíciós sóik 15 formájában állítjuk elő aszerint, hogy milyen közegben dolgozunk. A sóból a szabad bázis szokásos módon készíthető; például erős bázissal vagy ioncserélő gyantával alakíthatjuk át. A savaddíciós só viszont a szabad bázisból a megfelelő savval való 20 semlegesítéssel állítható elő. Gyógyászati célokra célszerűen a találmány szerinti anyagok savaddíciós sóit használjuk, mivel e sók fizikai-kémiai tulajdonságai előnyösebbek, mint a megfelelő szabad bázisoké. A felhasználható 25 savaddíciós sók a gyógyászatilag alkalmazható savak, pl.: sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, foszforsav, kénsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, maionsav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, citromsav, aszkorbinsav, szalicilsav és ben-30 zoósav sói. A találmány szerinti anyagok orálisan vagy parenterálisan, célszerűen 0,05 és 10 mg/kg testsúly közötti mennyiségben adagolhatok. Megfelelő segédanyagokkal keverve a találmány tárgyát képező 35 vegyületek szilárd dózis-egységekké préselhetők, ilyenek a pirulák, tabletták vagy bevonattal ellátott tabletták. Az alkalmazási forma lehet kapszula is, szükség szerint segédanyaggal keverve. Megfelelő folyadékok segítségével az anyagok injekciós-készít-40 menyekként is adagolhatok oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában. A találmány tárgyát a következő példák szemléltetik: 45 1. példa r-(l-benzciklobutenil)-2',3'-dimetil-guanidin-maleát a) l'-(l-benzciklobutenil)-3'-metil-tiokarbamid 4,09 g 1-amino-benzciklobutén-hidrokloridot 50 (J. Med. Chem. 8, 255. oldal, 1965) 28 ml In nátriumhidroxid-oldatban 5 °C hőmérsékleten szuszpendálunk, majd a képződött szabad bázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot ezután szárazra bepároljuk és a maradékot 10 ml etanolban g5 felvesszük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 5 ml etanolban oldott 2,06 g metil-izotiocianátot, majd a reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott terméket benzol-60 petroléter elegyből átkristályosítva 3,75 g l'-(l-benzciklobutenil)-3'-metiliokarbamidot kapunk; olvadáspont: 129—130 °. b) l'-(benzciklobutenil)-2',3'-dimétil-izotio-65 karbamid-hidro jodid 2
