162459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzcilobutenil-guanidinszármazékok előállítására
162459 5 3,75 g l'-(l-benzciklobutenil)-3'-metiltiokarbamidot 20 ml etanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 1,25 ml metiljodidot. Az elegyet ezután két óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd vákuumban szárazra bepárolva az l'-(l-benzciklobutenil)-2',3'-dimetil-izotiokarbamid-hidrojodidot, mint olajos terméket, kvantitatív termeléssel kapjuk. A terméket a következő reakcióhoz közvetlenül felhasználjuk. c) l'-( l-benzciklobutentil)-2',3'-dimetil-guanidin-maleát 0,51 g r-(benzciklobutenil)-2',3'-dimetil-izotiokarbamid-hidrojodidot 12 ml etanolban oldunk, majd 8 ml 5,5 n etanolos metilamin-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml étert hozzáadva 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 5,32 g l'-(l-benzciklobutenil)-2',3'-dimetil-guanidin-hidrojodidot kapunk; olvadáspontja: 65—(57 °C. A továbbiakban a kapott hidrojodid kloroformos oldatát 20—20 ml 4 n nátriumhidroxid-oldattal kétszer extraháljuk. A kloroformos oldatot vákuumban szárazra bepárolva a guanidin-bázist olajos formában kapjuk. A kapott olajos terméket kevés etanolban oldjuk, majd 1,93 g maleinsav 3 ml etanolban készített oldatát adjuk hozzá. A maleát-só éter hozzáadására kristályos formában kiválik. A terméket etanol-éter keverékéből átkristályosítva 3,73 g l'(l-benzcíklobutenil)-2',3'-dimetil-guanidin-maleátot kapunk; olvadáspont: 139—140 °C. Egyenértéksúly (HC104 ) C 15 H 19 N 3 0 4 képletre: számított: 305. mért: 301. Elemzési eredmények a C15 H 19 N 3 0 4 képletre: ' Számított: C = 59,00%; H = 6,27%; N = 13,77%; 0 = 20,96%; Mért: C = 58,9%; H = 6,4%; N=14,0%; 0 = 20,9%. Azonos módon állíthatók elő a következő vegyületek (45%-os termeléssel): l'-[l-(5-metoxi-benzciklobutenil)]-2',3-dimetil--guanidin-maleát, o. p.: 128—129 °C, és l'-[l-(4,6-dimetil-benzciklobutenil)]-2',3'-dimetil-guanidin-maleát, o. p.: 142—143 °C. 2. példa A) l'-(l-benzciklobutenil)-guanidin-acetát (2-metil-1-nitro-izotiokarbamid felhasználásával). a) l'-(l-benzciklobutenil)-2'-nitro-guanidin 2,4 g 1-amino-benzciklobutén-hidrokloridot 18 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatban 5 °C hőmérsékleten szuszpendálunk, majd a kapott szabad bázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot bepároljuk és a maradékot 10 ml etanolban felvesszük. Ehhez a metanolos oldathoz hozzáadunk 2,02 g 2-metil-l-nitro-izotiokarbamidot, és a keveréket 24 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. 30 ml éter hozzáadására csapadék válik ki, melyet leszűrünk és szárítunk. 95%-os n butanolból átkristályosítva 2,0-g l'-(l-benzciklobutenil-)-2'-nitro-guanidint kapunk; olvadáspont: 177—178 °C. b) l'-(l-benzciklobutenil)-guanidin-acetát 1,8 g l'-(l-benzciklobutenil)-2'-nitro-guanidint 6 30 ml jégecetben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 200 mg 10%-os palládium-szén katalizátort. Ezután hidrogéngázt buborékoltatunk a szuszpenzión át 24 óra hosszat. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet 5 vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot éterrel péppé dörzsöljük, mire a termék kristályos formában kiválik. Etanol-éter elegyből átkristályosítva a terméket 1,3 g l'-(l-benzciklobutenil)-guanidinacetátot kapunk; olvadáspont: 149—150 °C. 10 Egyenértéksúly (HC104 ) C n H 15 N 3 0 2 képletre: számított: 221. mért: 227. B) l'-(-lbenzciklobutenil)-guanidin-acetát (2-metil-izotiokarbamid-szulfát felhasználásával). 15 A 2. A) példa szerint a megfelelő hidrokloridból kapott 2,28 g 1-amino-benzciklobutén és 25 ml abszolút etanolban oldott 2,78 g 2-metil-izotiokarbamid-szulfát keverékét visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat, majd a keveréket lehűtjük és 20 leszűrjük a le nem reagált 2-metil-izotiokarbamid-szulfát eltávolítására. A szűrletet vákuumban szárazra bepároljuk, majd a maradékot vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A kapott guanidin-bázist metilénkloridban extraháljuk, ezután az ex-25 traktumot vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot híg ecetsavban oldjuk, majd ezt az oldatot szárazra bepároljuk. A kristályos maradékot etanoléter elegyéből átkristályosítva 2,1 g l'-(l-benzciklobutenil)-guanidin-acetátot kapunk; olvadáspontja: 30 148—150 °C. Ezt az anyagot a 2. A. b) példa szerint kapott termékkel keverve, a keverék-olvadáspontban csökkenés nem észlelhető. 3. példa 35 r-(l-benzciklobutenil-metil)-guanidin-acetát a) r-(benzciklobutenil-metil)-2'-nitro-guanidin 8,48 g 1-aminometil-benzciklobutén-hidrokloridot [J. Med. Chem. 8, 255. (oldal 1965)] 55 ml 1 n nát-40 riumhidroxid-oldatban 5 °C hőmérsékleten szuszpendálunk, majd a képződött szabad bázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot ezután szárazra bepároljuk, és a maradékot 30 ml etanolban felvesszük. Ehhez az etanolos oldathoz hozzáadunk 45 6,48 g 2-metil-l-nitro-izotiokarbamidot, majd a reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 30 ml éter hozzáadására csapadék válik ki, melyet szűrünk és szárítunk. 95%-os n-butanolból átkristályosítva 8,4 g l'-(l-benzciklobutenil-50 -metil)-2'-nitro-guanidint kapunk; olvadáspont: 161—162 °C. b) l'-(l benzciklobutenil-metil)-guanidin-acetát 150 ml jégecetben szuszpendált 8,0 g l'-(l-benzciklobutenil-metil)-2'-nitro-guanidinhoz 0,5 g 10%-55 os palládium-szén katalizátort adunk. Ezután 48 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk a keveréken át. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot éterrel péppé dörzsölve, a termék kristályos formában 60 válik ki. Etanol-éter elegyből átkristályosítva 4,7 g l'-(l-benzciklobutenil-metil)-guanidin-acetátot kapunk; olvadáspont: 142—143 °C. Egyenértéksúly (HC104 ) C 12 H 17 N 3 0 2 képletre: számított: 235, 35 mért: 245. 3
