162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására
162440 19 20 52. példa. 6-(N-butil-N-/^tianoetil-formamidino)-pemcillánsavas pivaloitovitrietil-észter A) lépes: N-butil-/i-formamidino-propionítril /i-N-butilamino-propionitrilt klorállal formilezünk. N- 5 -butil-/Aformamidino-propionitrilt kapunk, f. p.: 114— 115 C/0,4Hgmm. B) lépés: Klór-(butil-/y-cianoetil)-formiminiumklorid 3,1 g N-butil-/?-formamido-propionitril 30 ml száraz JQ éterrel készített oldatához 0 °C-on, keverés közben, lassú ütemben 1,7 ml oxalilklorid 10 ml száraz éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az étert dekantálással elkülönítjük az olajos amidkloridtól. A nyers klór-(butil-/5-cianoetil)-formi- 15 miniumkloridot friss éterrel kétszer eldörzsöljük, és exszikkátorba helyezzük. C). lépés: 6-(N-butil-N-/i-cianoetil-formamidino)-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 20 3,3 g 6-amino-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 3,1 ml trietilamin száraz kloroformmal készített oldatához keverés közben, -20 C és -30 C közötti hőmérsékleten 2,3 g, a B) lépésben előállított nyers amidklorid 15 ml száraz kloro- 25 formmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet fél órán át —20 C-on tartjuk, majd 1/4 óra alatt 0 °C-ra melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 200 ml éterrel eldörzsöljük. A szilárd trietilammóniumkloridot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban 50 ml vég- 30 térfogatra bepároljuk, és 75 ml híg sósavoldattal (pH~ 3) extraháljuk. A vizes fázist Dicalite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük, és a szűrletet kb. pH = 7,5 értékre lúgosítjuk. Az olajos terméket éterrel kivonjuk, az éteres fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos, nem 35 kristályosítható 6-(N-butil-N-/y-cianoetil-formamidino)penicillánsavas pivaloiloximetil-észtert kapunk. Term.: 47%. 53. példa. 6-(N-metil-N-karbometoximetil-formamidino)-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter A) lépés: Klór-(metil-karbometoximetil)-formiminiumklorid 2,0 g N-formil-N-metil-glicinsavas metil-észter 15 ml száraz benzollal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on, lassú ütemben 3,0 g foszgén 16 ml száraz benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel kétszer eldörzsöljük, és a kapott klór-(metil-karbometoximetil)-formiminiumkloridot exszikkátorban tároljuk. B) lépés: 6-(N-metil-N-karbometoximetil-formamidino)-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter 3,3 g 6-aminopenicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 3,4 ml trietilamin 15 ml száraz kloroformmal készített oldatához keverés közben, —20 °C és —30 C közötti hőmérsékleten, lassú ütemben 2,4 g, az A) lépésben előállított nyers amidklorid 15 ml száraz kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3/4 óra alatt 0 °C-ra melegítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 200 ml éterrel kezeljük. A csapadékot kiszűrjük, és ;i szűrletet vákuumban 50 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott oldatot 75 ml híg sósavoldattal (pH A/ 3) extraháljuk, és a vizes fázist Dicalite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük. A szűrletet nátriumhidrogénkarbonáttal pH A/ 7,5 értékre lúgosítjuk, és a kivált olajat éterben felvesszük. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. Nem kristályosítható, olajos 6-(N-metil-N-karbometoxi-1 netil-formamidinoj-penicillánsavas pivaloiloximetil-észtert kapunk. Term.: 48%. A termék deuteroklorofórmban (10 vegyes %) felvett NMR spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: A termek deuterokl NMR spektrumában a orotormban (10 vegyes %) ielvett következő jellemző sávok jelennek 40 -C(CH3 ) 3 ^-a C(2)(CH3)2 meg: >N—CH3 CH3CH2CH2CH2NCC —C(CH3 ) 3 ^5 C(2)(CH3)2 CH3CH2CH2CH2N=C 3 H 9H 3 H 3 H 4H t s s s m 0,94 (J = 1,23 1,51 1,65 1,20-1,60 6) 45 —OCH3 >NCH2 GO 1 —C( 3)H 1 1 >CH2 CN —CH2NCH2 2 H 4H t m 2,79 (J = 3,10-3,70 = 6,5) 50 1 —C(6)H 1 1 —C(3,H 1 1 H s 4,41 —C(5)H I 1 —C(6|H 1 H dd 5.03 (J = = 4: 55 —OCH2O 9H s 1,23 3 H s 1,50 3 H s 1,65 3 H s 2,97 3 H s 3,73 2H ABq 4,00 1 H 1 H 1 H dd J = ;=N—CH=N— 2H ABq 1 H 4,38 5.O8 (.1 =4,4; 3 = 1) 5,47 (J = 4,4) d 5,77 (J = 5,5) d 5,89 (J = 5,5) 7,67 (J = 1) -C( 5>H ! -OCH2O ^N—CH = N-54. példa. 1H d 5,50 (J = 4) 60 6-(N-metil-N-karbamilmetil-formamidino)-penicillán-savas pivaloiloximetil-észter 2 H ABq d 5,77 (J = 6,0) 6,6 g 6-amino-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter és d 5.90 (J = 6,0) 5,6 ml trietilamin 70 ml száraz kloroformmal készített, . I H d 7,62 (J = 1) jéghideg oldatához keverés közben 2,3 g 1,1-diklór-65 dimetilétert adunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmér-10
