162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására

162440 /. táblázat Gram-pozitív és gramnegatív törzsek I. C

50 Oig/ml) FL 1060 Amp. G-Pen. 5,0 0,025 0,016 >100 130 100 3,2 0,01 0,01 0,50 0,013 0,008 >100 0,79 3,2 1,6 -0,013 50 0,10 0,10 20 0,040 0,025 5,0 0,025 0,010 0,50 -0,016 >100 >100 >100 0,40 0,40 0,79 0,63 0,50 1,6 Staphylococcus aureus, penicillinérzékeny Staphylococcus aureus, penicillingáz-termelő Diplococcus pneumoniae EA Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis El3 Corynebaeterium xerosis FF Listeria monocytogenes FT Erysipelothrix insidiosa FU Bacillus subtilis KA2 Bacillus megatherium KD Pseudomonas aeruginosa Vibrio comma Alcaligenes faecalis Escherichia coli, 36 törzs átlaga Escherichia coli HA2 Leo-törzs Klebsiella pneumoniae, 12 törzs átlaga Proteus, 8 törzs átlaga Salmonella paratyphi A Salmonella schottmuelleri Salmonella typhimurium Salmonella abortivoequina Salmonella hirschfeldii Salmonella choleraesuis Salmonella typhosa Salmonella enteritidis Shigella dysenteriae Shigella flexeneri A 2. táblázatban egyes (I) általános képletű vegyületek Escherichia coli HA2 Leo-törzzsel szemben kifejlesztett hatásértékeit foglaljuk össze. 0,089 0,016 2,2 2,0 32 32 0,65 26 29 0,23 1,3 5,4 0,13 0,4 3,2 0,063 0,63 3,2 0,063 0.50 2,5 0.040 0,25 2,5 0,016 0.079 0,13 0,16 0,32 1,6 0,079 0,32 2,0 0,16 0,40 2,5 0,16 0,63 5,0 0,050 0,79 10 2. táblázat Példaszám R, 1C50

(/íg/ml) 16 -etil -etil -OH 0,10 18 -etil -izopropil -OH 0,05 23 -metil -ciklopentil -OH 0,05 24 -metil -ciklohexil -OH 0,13 28 -metil -benzil R,R2

N-OH 0,50 37 piperid-1-il-OH 0,05 40 4-metil•piperid-1-il-OH 0,05 41 2,6-dimetil- piperid-1 -il-OH 0,08 44 hexahidro-(2H)-azocin- 1-il-OH 0,016 10 15 20 25 30 35 40 45 50 A 2. táblázatban felsorolt vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő példákban kapott észterszármazékokat 37 C-on, 90 percig 20%-os egérszérummal elhidrolizáljuk. A felsorolt in vitro kísérletek tanúsága szerint az (I) általános képletű vegyületek coli-baktériumokkal szemben a benzilpenicillinnél 2000-szer, és az «-amino-benzilpenicillinnél 100-szor hatékonyabbak, Salmonella-baktériumok esetében a hatásfokozódás 50-szeres, ill. 10-szeres. Gyógyászati célokra egyes esetekben előnyösen az (I) általános képletű szabad savakat ill. sóikat használjuk 55 60 65 fel, más esetekben célszerűen a vegyületek könnyeg hidrolizáló észtereit alkalmazzuk, amelyek a szervezetben kémiai, vagy enzimes hidrolízis során a szabad savakká bomlanak. Ha a szervezetben meghatározott eloszlást kívánunk biztosítani, előnyösen a hatóanyagok kevésbé könnyen hidrolizálható észtereit adjuk be. Egyes esetekben pl. az (I) általános képletű vegyületek aciloximetilészterei .orális adagolás esetén a megfelelő szabad savaknál könnyebben szívódnak fel. Ezek az észterek a felszívódás után a vér és a szövetek enzimjeinek hatására a megfelelő szabad savakká hidrolizálnak. A szabad savak általában az észtereknél erősebb antibakteriális hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek igen kevéssé toxikusát A krónikus toxicitás vizsgálata érdekében 600 mg/kg 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav-pivaloiloximetil-észtert 55 napon át orális úton patkányoknak adtunk be, ill. a fenti hatóanyagot 200 mg/kg-os dózisban 47 napon át orális úton kutyáknak adtuk be. A vizsgálati idő letelte után végzett makroszkopikus, biokémiai és hematológiai vizsgálatok semmiféle toxikus jelenséget nem mutattak ki. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amid vagy tioamid — ahol R, és R2 jelentése a fent megadott, és R5 oxigén- vagy kénatomot jelent — egy reakcióképes származékát előnyösen savamid-halogenidjét, savamid-dialkilszulfát-komplexét vagy savamid-acetátját egy (III) általános képletű 6-aminopenicillánsav-származékokkal — ahol R4 jelentése a fent megadott —, vagy valamely 6-aminopenicillánsav-szililészterrel reagáltatunk. Az utóbbi esetben a kapott közbenső terméket szolvolízissel R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az egyéb észterek hasításával is előállíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, és a szakirodaimban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A (II) általános képletű amidokat ismert módszerekkel alakíthatjuk reakcióképes származékaikká, pl. a megfelelő savamid-halogenidekké, savamid-dialkilszulfát-komplexekké vagy savamid-acetálokká. A halogénvegyületek közül előnyösen a klór- és brómvegyületeket alkalmazzuk; e vegyületeket a megfelelő amidok és halogénezőszerek reakciójával állíthatjuk elő. Halogénezőszerként előnyösen a reakció során gáz alakú melléktermékeket képző vegyületeket, pl. foszgént, oxalilhalogenideket vagy tionilhalogenideket alkalmazunk, azonban egyéb halogénezőszereket is felhasználhatunk. A reakciót közömbös, száraz, szerves oldószerek, pl. éter vagy toluol jelenlétében hajthatjuk végre. A képződött amidhalogenid a felhasznált oldószerben rendszerint nem oldódik, és a reakció lezajlása után szűréssel könnyen elkülöníthető. Tekintettel arra, hogy a savamid-halogenidek higroszkópos, és erősen bomlékony vegyületek, a következő lépésben általában tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként. A savamid-dialkilszulfát komplex vegyületek előállítása során az amidokat ismert körülmények között dialkilszulfátokkal, előnyösen dimetilszulfáttal kezeljük. Ha a kapott savamid-dialkilszulfát komplex vegyületeket nátrium- (rövidszénláncú)-alkoholátokkal, pl. nátriummetiláttal reagáltatjuk, (IIa) általános képletű savamidacetátokat kapunk — ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott, és R6 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Az így kapott 2