162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására

5 162440 6 acetálvegyületeket ugyancsak felhasználhatjuk a szintézis kiindulási anyagaiként. A (II) általános képletű tioamidszármazékokat alkilhalogenidekkel, pl. rövidszénláncú alkil-jodidokkal reagáltatva reakcióképes tioamid-alkilhalogenid komplex vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót a szakirodalom részletesen ismerteti. A reakcióképes amidszármazékok és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját a kiindulási anyagok jellegétől függően különféle körülmények között hajtjuk végre. Ha a (III) általános képletű vegyületeket savamid-acetálokkal reagáltatjuk, a reakciót közömbös, szerves oldószerekben, pl. éterben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete a kiindulási anyagoktól függően változik. Ha reagensként savamid-halogenideket, -dialkilszulfátkomplexeket, vagy tioamid-alkilhalogenid-komplexeket alkalmazunk, a reakciót ugyancsak közömbös, szerves oldószerek jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként száraz, alkoholt még nyomokban sem tartalmazó anyagokat alkalmazunk. A reakcióközeg a komponenseket oldó anyag — pl. kloroform —, vagy a komponenseket nem oldó anyag — pl. éter — lehet. A reakciót hűtés közben, legalább egy ekvivalens tercier amin, pl. trimetilamin, trietilamin, N,N-di-izopropil-etilamin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre. Ha a reakcióban savamid-halogenidekből indulunk ki, és egy ekvivalens tercier amint használunk fel, az (I) általános képletű vegyületek sóihoz jutunk, míg dialkilszulfát-komplexekből és tioamid-alkilhalogenid-komplexekből, egy ekvivalens tercier amin jelenlétében a megfelelő Rí, R2-amidino-penicillánsav-származékokat állíthatjuk elő. Ha a reakciót legalább két ekvivalens tercier amin jelenlétében hajtjuk végre, 6-Ri, R2-amidinopenicillánsav-származékokat kapunk, amelyeket kívánt esetben sóikká alakíthatunk. A reakcióidő a kiindulási anyagoktól, a reakció hőmérsékletétől, és a felhasznált oldószertől függően változik. Ha R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a karboxilcsoportot előnyösen trimetilszilil-észtere vagy dimetilszilil-diésztere formájában védjük, majd a védőcsoportot a reakció lezajlása után lehasítjuk. Ebben a reakcióban reagensként előnyösen savamid-acetálokat alkalmazunk. A 6-aminopenicillánsav szililésztereit az irodalomban ismertetett módon állíthatjuk elő. Az amidinopenicillánsav-szililésztereket előnyösen enyhe körülmények között végrehajtott hidrolízissel hasítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely HNR1R2 általános képletű amint — ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott — 6-formamido-penicillánsavészter reakcióképes származékával reagáltatunk. Az utóbbi reagenst pl. úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket 1,1-dihalogén-dimetilészterrel, előnyösen 1,1-diklór-dimetiléterrel reagáltatjuk. A reakcióban a közbenső termék — pl. a (III) általános képletű vegyület metoximetilén-származéka (6--metoxi-metilén-amino-penicillánsav-származéka) — elkülönítésére nincs szükség. A reakciót szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, közömbös oldószer, pl. kloroform jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel különítjük el és tisztítjuk. A vegyületeket a szabad savak, ill. sóik formájában kapjuk. A szabad savakat — azaz az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — egyes észterek enzimes hidrolízisével, vagy enyhe körülmények között végrehajtott hidrogenolízisével is előállíthatjuk. A szabad savakat kívánt esetben az irodalomban leírt módon észtereikké alakíthatjuk. 5 A (III) általános képletű vegyületek egy része ismert (Burger: Medicinal Chemistry, 3 rd. edition [1970]). A (III) általános képletű vegyületeket 6-amino-penicillánsav, vagy védőcsoportot hordozó 6-amino-penicillánsav, előnyösen a megfelelő 6-tritil-vegyület észteresítésével ál-10 líthatjuk elő. A tritilcsoportot a reakció lezajlása után a laktámgyűrűt érintetlenül hagyó módszerekkel hasíthatjuk le. A (III) általános képletű vegyületeket továbbá az iparban általánosan alkalmazott penicillinek észteresítésével, majd az acil-oldallánc lehasításával is előállíthatjuk. Az 15 acil-oldalláncot kémiai vagy enzimes úton hasítjuk le, olyan körülmények között, amelyekben az észtercsoport nem lép reakcióba. Az (I) általános képletű vegyületek a szervezet által jól tolerálhatok. Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartal-20 mázó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen parenterális úton, pl. steril, vizes oldatok formájában adjuk be. Az észtereket előnyösen orálisan beadható készítményekké alakítjuk. A készítmények az észtereken ill. sóikon kívül adott esetben szilárd hordozóanyagokat és/vagy 25 segédanyagokat is tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szánt készítményekben a hatóanyag és a hordozóul, segédanyagok aránya 1—95% közötti érték lehet. Az orálisan beadható készítmények tabletták, pilulák, drazsék, kapszulás készítmények, vagy üvegekben kiszerelt 30 készítmények lehetnek. Az orális, enterális vagy helyi felhasználásra szánt készítmények előállításához gyógyászatilag alkalmazható, folyékony vagy szilárd hordozóanyagokat is felhasználhatunk. A hordozóanyagok közül az alábbiakat említjük meg: zselatin, laktóz, keményítő, 35 magnéziumsztearát, talkum, növényi és állati zsírok és olajok, gumi, polialkilénglikolok. A gyógyászati készítmények a fertőzéses megbetegedések kezelésére alkalmas egyéb hatóanyagokat, pl. egyéb antibiotikumokat is tartalmazhatnak. 40 Az (I) általános képletű vegyületeket olyan dózisban adjuk be, hogy a kívánt mértékű hatás mellett ne lépjenek fel kellemetlen mellékhatások. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen legalább 0,025 — 1 g (I) általános képletű szabad savnak (R3 = 45 = OH) megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységek formájában adjuk be. A dózisegységek előnyösen 0,05—0,5 g hatóanyagot tartalmazhatnak. A „dózisegység" kifejezésen a betegnek beadható, fizikailag stabil, könnyen kezelhető és csomagolható, a hatóanyagot, 50 vagy a hatóanyag szilárd gyógyászati hordozóanyagokkal képezett elegyét tartalmazó, egyetlen adagot értünk. A hatóanyagot tartalmazó dózisegységeket a beteg állapotától függően naponta egyszer, vagy meghatározott időközönként naponta többször adhatjuk be. 55 A hatóanyagokat általában a szabad savra számított napi 0,2 — 5,0 g-os dózisokban adjuk be. Négy kísérleti személynek egyetlen orális dózisban 200 ml vízben oldott 200 mg 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter 60 hidrokloridot adtunk be, majd időről időre meghatároztuk a vérszérum és a vizelet hatóanyagtartalmát. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük. A táblázat adataiból látható, hogy a hatóanyag igen kedvező koncentrációban van jelen a vérben. A koncentrációértékeket a szabad 65 savra számítottuk. 3