162439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfami-antranilsav-származékok előállítására
162439 3 4 amincsoportot, adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot, vagy éterezett merkaptocsoportot hordozhat. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül a gyógyászatilag alkalmazható sókat, így az alkálifémsókat, alkáliföldfémsókat, ammóniumsókat, vagy a mono-, divagy trialkilaminokkal, mono-, di- vagy trialkanolaminokkal, gyűrűs aminokkal vagy hasonló vegyületekkel képezett aminsókat említjük meg. A vegyületek észterei előnyösen rövidszénláncú alifás alkoholokkal vagy benzilalkohol-származékokkal képezett észterek lehetnek. A találmány szerint előállítható vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálatára végzett állatkísérletekben azt tapasztaltuk, hogy ezek az anyagok rendkívül erős diuretikus és szaluretikus hatást fejtenek ki, és kedvező irányban befolyásolják a kiválasztott kálium- és nátriumionok arányát. További előnyt jelent, hogy az (I) általános képletű vegyületek nem rendelkeznek karboanhidráz-inhibitor tulajdonsággal, és terápiás indexük rendkívül kedvező. Az (I) általános képletű vegyületek diuretikus hatását a klórszulfamilantranilsav-típusú ismert diuretikum, a Furosemide hatásával hasonlítottuk össze. A 4-fenoxi-5-szulfamil-N-(furil-2-metil)-antranilsav (OT 1190 jelű vegyület) diuretikus és szaluretikus hatásának meghatározása során kutyáknak 2 órás kontrollidő után intravénás injekció formájában 0,1 mg/kg mennyiségű fenti vegyületet adtunk be nátriumsója formájában. Az összehasonlító kísérletekben azt tapasztaltuk, hogy a Furosemide 4 mg/kg-os dózisban fejt ki a 4-fenoxi-5--szulfamil-N-(furil-2-metil)-antranilsavéhoz hasonló hatást. A kísérlet során meghatároztuk a három óra alatt kiválasztott vizelet mennyiségét, valamint a kiválasztott Na+ és Cl - ionok mennyiségét. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat Vegyület Dózis mg/kg Vizelet ml Na+ Cl-milliekvivalens Kontroll (átlag) -2 0,2 0,13 OT 1190 0,1 27 2,9 3,8 Furosemide 4,0 26 2,4 3,1 A találmány oltalmi köre az (I) általános képletű vegyületeket, sóikat ill. észtereiket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A beadandó dózisegységeket \igy választjuk meg, hogy megfelelő hatást érjünk el anélkül, hogy nem kívánatos mellékhatások lépnének fel. Ennek figyelembevételével a vegyületeket általában dózisegységenként 0,1 —100 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekké alakítjuk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R3 hidrogénatomot jelent, R2 jelentése benzil-, furilmetil-, tienilmetil- vagy 3 — 6 szénaiomos alkilcsoport, A R4O-vagy R4S-csoportot képvisel, és R4 fenilcsoportot jelent, különösen erős hatásúnak bizonyultak. Ezeket a vegyületeket előnyösen 0,5—25 mg-os dózisban adjuk be. A „dózisegység" kifejezésen könnyen kezelhető és csomagolható, fizikailag állandó, a hatóanyagot, és adott esetben gyógyászati hordozó- és segédanyagokat is tartalmazó, a betegnek egyszerre beadható egyetlen adagot értünk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó dózisegységeket a beteg állapotától függően naponta egyszer, vagy megfelelő időköz betartásával kétszer adhatjuk be. A gyógyászati készítményekben a hatóanyag és az ada-5 lékanyagok aránya 0,5—90% lehet. A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények pl. tabletták, pilulák, drazsék vagy kúpok lehetnek. A készítményeket gyógyszerészeti tartályokba, pl. kapszulákba vagy ampullákba, vagy egyéb tartályokba, pl. üvegekbe 10 vagy fiolákba töltve is forgalomba hozhatjuk. A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászatilag alkalmazható, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, orális, enterális vagy parenterális úton beadható hordozóanyagokat, pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, 15 magnéziumsztearátot, talkumot, állati ill. növényi zsírokat vagy olajokat, benzilalkoholt, gumit, polialkilénglikolt, vazelint, kakaóvajat, zselatint, lanolint vagy egyéb ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokat használhatunk fel. A készítményekhez segédanyagokat, így stabilizáló-, nedve-20 sitő- vagy emulgeálószereket, puíferanyagokat, vagy az ozmózisnyomást megváltoztató sókat is adhatunk. A tablettás készítmények és hasonló gyógyszerformák, továbbá az injiciálható készítmények előállításához megfelelő vízoldhatóságuk miatt előnyösen az (I) általános 25 képletű vegyületek nátrium- vagy káliumsóit használjuk fel. Az injiciálható készítményeket egyéb, vízben jól oldódó sókból, pl. egyes szerves bázisokkal képezett sókból is előállíthatjuk. A szabad savat kapszulás vagy tablettás készítmények 30 előállításához használhatjuk fel. Ebben az esetben az abszorpció meggyorsítása érdekében előnyösen efferveszcens tablettákat állítunk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket nyújtott hatású tablettás készítményekké is alakíthatjuk — ezek a készítmények pl. a magas vér-35 nyomás kezelésében bizonyultak előnyösnek. Az injiciálható dózisegységek lezárt ampullába vagy fiolába töltött, olajos vagy vizes injekciós oldatok vagy diszperziók lehetnek. A gyógyászati készítmények a magas vérnyomás és 40 ödémás állapotok kezelésére alkalmas egyéb hatóanyagokat, pl. vérnyomáscsökkentőket (így hydralazint, methyldopa-t, reserpint, rescinnamine-t vagy protoveratrine-t), Rauwolfia- vagy Veratrum-alkaloidokat és/vagy nyugtatószereket, pl. 2,2-di-(karbamoiloximetil)-pentánt (mep-4Í robamátot), és/vagy egyéb diuretikus vagy szaluretikus hatóanyagokat, így ismert benzotiadiazin-származékokat, pl; hydroflumethiazidot vagy bendroflumethiazidot is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekhez káliumkímélő hatású vegyületeket, pl. triamterene-t, l-(3,5-diamino-50 -6-klórpirazinkarboxil)-guanidint, vagy hasonló anyagokat is adhatunk. Egyes alkalmazási területek igényeinek megfelelően olyan készítményeket is előállíthatunk, amelyek kismennyiségű karboanhidráz-inhibitort vagy aldoszteron-antagonistát, pl. spironolaktont is tartalmaznak. 55 A találmány szerint előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket az ödémás állapotok, így a kardiális, hepatikus, renalis, tüdő- vagy agyi ödéma, a terhesség alatt fellépő ödéma, a szervezet abnormális elektrolitvisszatartását kiváltó kóros állapotok, valamint 60, a magas vérnyomás és vértolulás kezelésére használhatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a (II) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. A folyamatot vázlatosan az (A) reakcióegyenlet írja le. 65 A képletekben A, R„ R2 és R 3 jelentése a fent megadott, 2
