162439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfami-antranilsav-származékok előállítására
162439 5 6 és a Hal szubsztituensek azonos vagy eltérő halogénatomokat, előnyösen klór- vagy fluoratomot jelentenek. A (II) általános képletű vegyületeket két lépésben alakithatjuk (I) általános képletű vegyületekké. Az egyes lépésekben a halogénatomokat —A, ill. —NR ^-csoportokra cseréljük. A jelenlevő halogénatomoktól, és a szulfamil- és karbonsav-csoportoknak a halogénatomokra gyakorolt aktiváló hatásától függően a reakció első lépésében vagy az—A, vagy az—NR1R2 csoportot vihetjük be a molekulába, így az első lépés után (Illa) ill. (Illb) általános képletű közbenső termékeket kapunk — ahol Hal, A, Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott. A (II) általános képletű kiindulási anyagok egy része ismert vegyület. Az új (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon [Chem. Ber. 99, 328 — 344 (1966)], a megfelelő 2,4-dihalogén-benzoesavak klórszulfonálásával, majd a kapott termék aminálásával állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált 2,4-dihalogén-benzoesav halogénatomjai azonosak vagy eltérőek lehetnek. A klórszulfonálást előnyösen fölöslegben vett klórszulfonsavval végezzük. A kapott szulfokloridot ezután R3—NH 2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az aminálást előnyösen szobahőmérsékleten, vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, a felhasznált aminvegyülettől függően oldószer jelenlétében vagy távollétében végezzük. 1 mól szulfoklorid aminálásához előnyösen legalább 2 mól amin-vegyületet használunk fel, ekkor az amin megköti a reakció során felszabaduló hidrogénhalogenidet. A hidrogénhalogenidek megkötésére egyéb bázisokat is felhasználhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok azonos vagy különböző halogénatomokat tartalmazhatnak. Ha a (II) általános képletű vegyületekben a két halogénatom azonos, a 2-es helyzetű (azaz a karboxilcsoporttal szomszédos) halogénatom reakcióképesebb a 4-es helyzetűnél. E vegyületeket a HNR,R2 általános képletű aminokkal reagáltatva alakíthatjuk (Illb) általános képletű közbenső termékekké. A reakciókörülmények az irodalomból ismertek [Chem. Ber. 99, 328-344 (1966)]. A különböző halogénatomokat tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok közül azok a vegyületek haszhatók fel előnyösebben, amelyekben a 4-es helyzetű halogénatom reakcióképesebb a 2-es helyzetűnél. A reakció szempontjából különösen előnyösek a 2-es helyzetben klóratomot és a 4-es helyzetben fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek. E vegyületeket az eljárás első lépésében A—H általános képletű anyagokkal reagáltatva — ahol A jelentése —O—R4, —S—R 4 vagy —02 S—R 4 — (Illa) általános képletű közbenső termékekké alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületeket melegítés közben, szükség esetén szerves vagy szervetlen1 bázis jelenlétében, kívánt esetben vízben, vagy megfelelő szerves oldószerben, ill. azok elegyeiben reagáltatjuk az A—H általános képletű vegyületekkel. A kapott közbenső termékeket ismert módon különíthetjük el. A (Illa) általános képletű közbenső termékeket melegítés közben, szükség esetén közömbös szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk a HN—R1R2 általános képletű aminokkal. Az aminvegyületet előnyösen legalább kétszeres fölöslegben mérjük be. A reakció hőmérséklete a felhasznált aminvegyülettől függően változik. A reakciót rendszerint előnyösen az amin, vagy a felhasznált oldószer forráspont-hőmérsékletén hajtjuk végre. A (Illb) általános képletű közbenső termékeket a (Illa) vegyületek előállításánál ismertetett körülmények között reagáltatjuk az A—H általános képletű anyagokkal. Az R[ és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Illb) általános képletű közbenső termékeket ismert módon [I. A. C. S. 82, 2731-2735 (I960)], 2-acetamino-4-halo-5 gén-toluolból is előállíthatjuk. A 2-acetamino-4-halogén-toluolt klórszulfonálással, majd aminálással 2-acetamino-4-halogén-5-(R3 -szulfamil)-toluollá alakítjuk, és a kapott terméket káliumpermanganáttal a megfelelő antranilsavszármazékká oxidáljuk. Az így kapott termékből lúgos 10 vagy savas hidrolízissel Rí és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Illb) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. A Hal helyén klóratomot tartalmazó vegyületek i ismertek; a Hal helyén fluoratomot, Rí és R2 helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (Illb) általános képletű vegyü-15 leteket az ismert 4-fluor-2-acetamino-toluolból állíthatjuk elő [I. A. C. S. 70, 439-440 (1948)] a fenti eljárással. Az R, és R2 helyén hidrogénatomot, és Hal helyén fluoratomot tartalmazó (Illb) általános képletű szabad és acetilezett antranilsav-származékok enyhe körülmények kö-20 zött reagálnak az A—H általános képletű vegyületekkel. A reakció során R, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Az így kapott termékeket ismert módon, alkilezéssel egyéb (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ill. a meg-25 felelő alkil-származékokat dezalkilezéssel Rx és R 2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyü- ' letekké alakíthatjuk. Az A helyén R4 -szulfinil- ill. R4-szulfonilcsoportot tar-30 talmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő merkapto-származékok oxidálásával állítjuk elő. Oxidálószerként pl. hidrogénperoxidot alkalmazunk. A reakció során a felhasznált hidrogénperoxid mennyiségétől és a reakciókörülményektől függően szulfinil- vagy 35 szulfonil-származékokat kapunk. A végtermékeket önmagában ismert módon különíthetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek sóit vagy észtereit kívánt esetben ismert módon a szabad savakká 40 alakíthatjuk. Az R3 helyén acil- vagy karbamilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket lúgos közegben savval vagy reakcióképes savszármazékkal, ill. izocianát-vegyü-45 lettel reagáltatjuk. A kiindulási anyagok közül egyesek újak. Az új vegyületek előállítását a következőkben ismertetjük. 2,4-Difluor-5-szulfamil-benzoesav 50 70 ml klórszulfonsavhoz szobahőmérsékleten, keverés közben, részletekben 17,5 g 2,4-difluorbenzoesavat adunk. Az elegyet 2 órán át 115 — 160 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és óvatosan kb. 300 g jéghez adjuk. A kivált 55 5-klórszulfonil-2,4-difluor-benzoesavat szűréssel összegyűjtjük és hideg vízzel mossuk. A nyers szulfokloridot keverés közben, részletekben, 10 — 12 °C-on 160 ml tömény ammóniumhidroxid-oldathoz adjuk. A beadagolás után az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 60 Az oldatot tömény sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 203—204 °C-on olvadó 2,4--difluor-5-szulfamil-benzoesavat kapunk. A termék vizes etanolos átkristályosítás után 203,5—204,5 °C-on olvad. 65 Term.: 60%. 3
