162432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-izocianáto- cefalosporánsav-származékok előállítására
162432 dezacizelés közben. Ez a csoport az iminohalogenid képzése előtt észterezéssel védhető meg, majd a védőcsoport a dezacilezés után, például hidrolízissel vagy hidrogenolizissel, eltávolítható, mint az le van írva például a 1S7 923 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban. A dezacilezéssel 7-aminocefalosporánsav-származékokká átalakítható cefalosporinokhoz továbbá hozzájuthatunk a 7-szubsztituált aminodezacetoxicefalosporánsavszármazékoknak 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxidokból savak vagy származékaik, nevezetesen tiokarbonsavak, sók, észterek vagy amidok alakjában való előállítására szolgáló eljárásokkal is. Eszerint,a szulfoxidokat vízmentes körülények között, előnyösen katalizátor jelenlétében, adott esetben iners oldószerben melegítjük. Ilyen eljárásokat és a 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxidok előállítását a 3 27S 626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és a 817 883 és 817 884 számú kanadai szabadalmi leírások ismertetnek. Az előállított 7-szubsztituált aminodezacefoxicefalosporánsav-származékok adott esetben kívánt átlakitása a megfelelő 7-szubsztituált aminocefalosporánsav-származékokká a metilcsoportnak reakcióképes „—CHT—X" csoporttal való kicserélésével például az 1 906 194 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban (DOS) van leírva, ahol az X által képviselt brómatomnak egy nukleofil csoporttal való helyettesítésére van példa. Az (I) és (II) általános képletű új vegyületek előállítására alkalmas, a 4-helyzetben különféle észtercsoportokat tartalmazó és a 3-helyzetben szubsztituált metilcsoportot hordó 7-aminocefalosporánsavésztereket az 1 906 194 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat (DOS) ismertet. A 7-aminocefalosporánsav-fenacilészter foszgénnel a védő észtercsoport leadása nélkül reagál a 7-izocianátszármazék keletkezése közben, analóg módon a 6-penicillánsav-fenacilészternek [készül 6-aminopenicillánsavból és fenacilbromidból, célszerűen p-halogénszubsztituált alakban, az Acta Chem. Scand. 21, 2210 (1967) szerint] az 1 931 097 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban közölt előállításával. A találmány szerinti eljárás szemléltetésére közüljük a következő példákat korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 7-izocianáto-cefalosporánsav-trimetilszililészter Egy 250 ml-es, keverővel, csepegtetőtölcsérrel, foszforpentoxidos csővel és gázbevezetőcsővel ellátott háromnyakú edénybe 700 ml diklórmetánt és 5,54 g (20,35 mmól) 7-aminocefalosporánsavat töltünk, és az edényen át nitrogént vezetünk. A 7-aminocefalosporánsav tisztasága 90-95%-os. A szuszpenziót 0 C-ra hűtjük, és 7,3 ml (52,4 mmól) trietilamint adunk hozzá. Ezután a kevert és kívülről hűtött szuszpenzióhoz 7,2 ml (57 mmól) trimetüklórszilánt csepegtetünk olyan ütemben (kb. 5 perc alatt), hogy a reakcióhőmérséklet 0 "C körül maradjon. A reakciókeveréket 30 percig 0 C-on, majd további 30 percig hűtés nélkül keverjük, miközben a hőmérséklet lassan kb. 20 C-ra emelkedik. 45 ml toluolt adunk a reakciókeverékhez, és külső hűtéssel —65 C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk -70 C-ra hűtött, 2,7 ml (19,4 mmól) trietilamint és 2,9 ml (kb. 46 mmól) cseppfolyós foszgént, mire a reakciókeverék hőmérséklete kb. —50 C-ra emelkedik. A keveréket ezen a hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A kivált csapadékot nitrogénatmoszférában —40 C-on kb. 3 perc alatt szűréssel elválasztjuk, és 2 ízben 30 ml előhűtött toluollal mossuk. A szűredéket és S a mosófolyadékokat egyesítjük, és vákuumban 0,5—1,5 torr nyomáson bepároljuk a diklórmetán, ölös foszgén, triklórszilán és trietilamin eltávolítására. Bepárlás közben a kezdetben —45 C-os keverék hőmérséklete lassan szobahőmérsékletre emelkedik. A toluolban oldott izocia-10 nát végső térfogata 46 ml. A kissé színes oldatot néhány napig —3 C-on tartjuk, miközben újabb csapadék válik ki kis mennyiségben; ez a kiindulási 7-aminocefalosporánsav szennyezéseiből származik. Az oldat izocianát tartalmát a PMR spektruma IS alapján állapítottuk meg oly módon, hogy 1 ml oldatot hozzáadtunk mért mennyiségű, vízmentes, tisztított metilbenzoáthoz. A koncentráció 0,361 mmól/ml volt, ami megfelel 16,61 ml végterméknek, azaz 82 + 5% hozamnak. A toluolban oldott végtermék infravörös színképének 20 adatai (koncentráció kb. 10 mg/ml, értékek cm-'-ben): 2268—N=C=0; 1785SC=0/Maktám; 1746;C=Oacetoxi; 1709>C=Oszililészter; 1250-Si(CH3 ) 3 : 1220—C—O—C acetilészter; 25 30 35 849—Si(CH3 ) 3 ; A végtermék PMR spektrumának adatai (60 Mc, óértékek ppm-ben, tetrametilszilán belső standard): (1) toluolos oldat (2) CDC13 oldat —Si(CH3 ) 3 : 0,35; 0=C—CHj: 1,74; —S—CH2 : 2,67,2,98,3,04,3,35, AB-kvadruplett, J = 40 =18,3±0,3c/s; I 0,37; 2,09; kb. 3,53, kb. 3,56, AB-kvadruplett nagyon gyenge külső vonalakkal; -C6 —H+ 4,06,4,14,4,29,4,38, 4,90,4,99,5,17,5,25, l+Ci— H: AB-kvadruplett, J= AB-kvadruplett, J = 45 50 A =5,0±0,2c/s; = 5,0±0,2c/s; » —O—CH2 : 4,52,4,75,5,10,5,33, 4,76.4,99,5,10, AB-kvadrupllet, J= 5,33, AB-kvadrup= 13,7±0,2 c/s. lett, J = 13,7 ±0,2 c/s. (1) oldat 1 ml toluol és 0,363 mmól metilbenzoát elegyében, koncentráció 0,361 mmól/ml; (2) koncentráció kb. 0,4 mmól/ml; az oldatot a toluolos oldat minél teljesebb bepárlásával és a részben kris-55 tályos maraSéknak CDCl3 -ban való oldásával kapjuk. Ennélfogva egy kevés toluol marad az oldatban. 60 2. példa 7-izocianáto-dezacetoxicefalosporánsav-trimetilszililészter Az 1. példában leírt eljásárt követve 5,7 g kb. 90% tisztaságú 7-aminodezacetoxicefalosporánsavat átalakí-65 tunk az izocianát-vegyületté. 3
