162432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-izocianáto- cefalosporánsav-származékok előállítására

162432 3 cianátcsoporttá a molekula többi részének érintése nélkül. A foszgénnel való reakció olykor heves lehet, úgyhogy gondoskodni kell a kellő szabályozásáról. Előnyös a foszgént feleslegben használni, a felesleg a kiindulási cefalosporánsav-származék tisztaságától függ, kisebb felesleg szükséges tisztább vegyületekhez. A (IV) általános képletű kiindulási cefalosporánsavszármazékok — ebben a képletben W hidrogénatomot vagy könnyen eltávolítható csoportot, előnyösen szililcsoportot jelent, amely képes foszgénnel reagálni — előállíthatók (III) általános képletű 7-aminocefalosporánsav-származékoknak egy E—OH képletű alkohollal vagy egy E—Hal képletű vegyülettel — ebben a képletben Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent, és E a fenti jelentésű —, például egy trialkil-halogénsziláncsoporttal való reagáltatásával. A reakciót előnyösen iners, szerves oldószerben savlekötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként igen alkalmasak az aromás szénhidrogének, elsősorban a toluol, továbbá a diklórmetán; savlekötőszerként előnyös egy szerves bázis, például tercier amin, mint a trietilamin. A kiindulási (V) általános képletű cefalosporánsav-származék, amelyben W hidrogénatomot jelent, ismert módon állítható elő. A W csoport a (IV) általános képletű kiindulási anyagokban a (III) általános képletű 7-aminocefalosporánsav-származékok aminocsoportjába a karboxilcsoport észterezésével egyidejűleg vagy az után vihető be. Előnyösen a W csoport egy (RibSi képletű szililcsoport — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — és egy ilyen csoport, például egy trialkilszilil —, előnyösen trimetilszilil-csoport a 7-aminocefalosporánsav-származékba előnyösen az észterezéssel egyidejűleg vihető be, az e célnak megfelelően választott reakciókörülmények között, amikor is egy olyan (IV) általános képletű cefalosporánsav-származék keletkezik, amelynek képletében E és W azonos csoportokat képviselnek. Ha a W (IV) általános képletű kiindulási anyagban könnyen eltávolítható csoport, például egy trialkilszililcsoport, akkor az ilyen vegyületek foszgénnel sokkal egyszerűbben reagálnak azonos reakciókörülmények között, mint akkor, amikor W hidrogénatomot képvisel. Ha például észterező vegyületként egy tiralkilhalogénszilánt alkalmazunk, és R a (III) általános képletű 7-aminocefalosporánsavban hidroxilcsoportot jelent, a 3-helyzetben levő hidroxilmetilcsoport is szilileződik, például ha a szilánból fölös mennyiséget használunk. Olyan (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében W könnyen eltávolítható csoportot, előnyösen trialkilszililcsoportot jelent, olyan (V) általános képletű vegyületekből is előállíthatók, amelyek képletében W hidrogénatomot jelent, egy alkalmas vegyülettel, például az említett trialkilszililhalogenidekkel való reagáltatással. (I) általános képletű 7-izocianáto-cefalosporánsav-származékok — ebben a képletben E fenacil-, benzil- vagy benzhidrilcsoportot jelent - úgy is előállíthatók, hogy (III) általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékokat egy fenacilhalogeniddel reagáltatva előállítjuk a sav fenacilészterét, vagy fenildiazometánnal vagy difenildiazometánnal reagáltatva előállítjuk a sav benzil- és benzhidrilészterét, majd ezeket az említett körülmények között foszgénnel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű 7-izocianátocefalosporánsavszármazékok észtereinek és a (II) képletű laktonnak az előállítása során különös figyelmet kell szentelni a reakciókörülményeknek, egyrészt a kétgyürüs váz különféle befo-4 lyások, például savas vagy lúgos közeg és magas hőmérséklet, iránti érzékenysége, másrészt a keletkező izocianátcsoport reaktivitása miatt; ennélfogva a foszgénnel való reakciót száraz, iners, szerves oldószeiben hajtjuk 5 végre. Erre a célra oldószerként diklórmetán, toluol vagy tetrahidrofurán, vagy ezek elegye, előnyösen diklórmetán és toluol különösen alkalmasak. Izocianátok előállításakor magasabb hőmérsékleteket szoktak alkalmazni az —N = C=0 izocianátcsoport ki-10 alakítására, az ilyen művelet azonban nem használható a találmány szerinti eljárásban, mert a cefalosporánsavmolekula bomlására vezetne. Azt találtuk azonban, hogy a (IV) általános képletű 7-aminocefalosporánsav-származékok észterei, különösen azok, amelyek képletében E és 15 W trialkilszililcsoportokat képviselnek, vagy az (V) általános képletű vegyületek átalakíthatók a megfelelő 7-izocianátocefalosporánsav-származékokká alacsony hőmérsékleten, például —20 C-on vagy ez alatt, előnyösen —40 C-on, foszgénnel való reagálta tással. Ezzel teljesen, 20 vagy gyakorlatilag teljesen elkerülhetjük a kétgyürüs váz felbomlását. A foszgénnel végbemenő reakció során képződő hidrogénklorid lekötésére célszerű a reakciót savlekötőszer, előnyösen egy szerves bázis, például egy tercier amin jelenlétében végrehajtani, amely oldhatatlan hidro-25 kloridot képez az alkalmazott oldatban. így az aminhidrokloridot a reakciókeverékből alacsony hőmérsékleten, például kb. —40 C-on való szűréssel el lehet távolítani, nehogy a képződött cefalosporánsav-származék nemkívánatosán átalakuljon. Savlekötőszerként különö-30 sen alkalmasak alacsony forráspontú tercier alifás aminők. Ha (IV) általános képletű szililésztereket reagáltatunk foszgénnel, trietilamin különösen alkalmas savlekötőszerként, aromás tercier aminők kevésbé megfelelők, kisebb bázikusságuk miatt. 35 Az (I) általános képletű 7-izocianáto-cefalosporánsavészterekből és a (II) képletű vegyületből számos cefalosporánsav-származék készíthető, kihasználva az izocianátcsoport jól ismert reakciókészségét. Ez a csoport például reakcióba lép alkoholokkal, tiolokkal, karbon-40 savakkal, aminokkal, vízzel, szerves fémvegyületekkel, például Grignard-reagensekkel és szerves lítiumvegyületekkel. Azok a (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében W hidrogénatomot jelent — E és 45 R a fenti jelentésűek — előállíthatók egyrészt cefalosporin C-ből vagy más, fermentációs eljárással nyerhető természetes cefalosporinokból, másrészt nagyszámú ismert penicillinből, amelyek előnyösen szintén fermentációval készíthetők. Az ilyen (IV) és (V) általános képletű kiindulási 50 vegyületek a természetes cefalosporinokból 7-N-dezacilezéssel állíthatók elő. Ezt a műveletet és a 7-aminocefalosporánsav és származékai előállítását például az 1 041 985, 1 119 806 és 1 239 814 számú nagy-britanniai, 3 234 223 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli, 851 183 számú 55 kanadai szabadalmi leírások és a 2 031 754, 1950 391, 1 545 889,1 166 199 és 1 445 615 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratok, a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav és származékai előállítását pedig az , 1 239 814 és 1 227 014 számú nagy-britanniai és 719 712 60 számú belga szabadalmi leírások ismertetik. Egyik különösen alkalmas módszer abban áll, hogy egy cefalosporin 7-amidocsoportját átalakítjuk egy iminohalogenid-csoporttá, majd iminoétert képzünk, és azt a 7-aminovegyületté hidrolizáljuk. Eközben gondoskodni 65 kell a cefalosporin 4-karboxilcsoportjának védelméről a 2