162430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiramicinszármazékok előállítására

162430 5 6 acetilspiramicin N-amino-piperidin 1,563 1,563 A spiramicin-dimetilhidrazon EDjo-értéke Diplococcus pneumoniae-val megfertőzött egereken 80 mg/kg, míg a spiramicin EDso-értéke azonos körülmények között 125 mg/kg. Az 1 — 15. ábra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek spektrumait mutatja be. Az 1. ábra a spiramicin-dimetilhidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 2. ábra a spiramicin-dimetilhidrazon-monohidroklo. rid KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 3. ábra a spiramicin-N,N-di-n-amil-hidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 4. ábra a spiramicin-N,N-di-izopropil-hidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. Az 5. ábra a spiramicin-N,N-diallilhidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 6. ábra a spiramicin-N-/?-hidroxietil-N-metil-hidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 7. ábra. az acetilspiramicin-dimetilhidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 8. ábra a spiramicin-l-amino-4-metil-piperazin-hidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 9. ábra a spiramicin-N-fenil-N-metil-hidrazon KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 10. ábra a spiramicin-N-ciklohexil-N-metil-hidrazon infravörös abszorpciós spektruma. Ali. ábra az acetilspiramicin-N-amino-piperidin-hidrazon infravörös abszorpciós spektruma. A 12. ábra a spiramicin-N-amino-morfolin-hidrazon infravörös abszorpciós spektruma. A 13. ábra a spiramicin-dimetilhidrazon deuterokloroformban, 60 MHz-en felvett mag-mágneses rezonanciaspektruma. A 14. ábra az acetilspiramicin-dimetilhidrazon deuterokloroformban, 60 MHz-en felvett mag-mágneses rezonanciaspektruma. A 15. ábra a spiramicin- l-amino-4-metil-piperazin-hidrazon deuterokloroformban felvett mag-mágneses rezonanciaspektruma. A találmány szerinti eljárást az oltami kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Spiramicin-dimetilhidrazon előállítása 4 g kristályos spiramicint 100 ml etanolban oldunk, és az oldathoz a spiramicinnek ekvimoláris mennyiségű (körülbelül 0,3 g) 1,1-dimetil-hidrazint adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etiléterből kristályosítjuk. 3 g fehér, tűs kristályos terméket kapunk. Az anyalúgból további 1 g terméket különíthetünk el. A kristályos termék 202-203 °C-on olvad. A termék deuterokloroformban felvett mag-mágneses rezonanciaspektrumában az aldehid-sáv eltűnt, és 278 ppm értéknél a dimetilhidrazon-csoport metilcsoportjaira jellemző sáv jelenik meg; ennek megfelelően a reakcióban spiramicin-dimetilhidrazon képződik. A termék KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektrumát az 1. ábrán, deuterokloroformban, 60 MHz-n felvett mag-mágneses rezonanciaspektrumát a 13. ábrán mutatjuk be. 5 2. példa 4 g spiramicint (spiramicin I, II és III elegye) az 1. példában ismertetett módon 1,1-dimetil-hidrazinnal 10 reagáltatunk. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson lepároljuk az etanolt. A kapott fehér, porszerű termék mag-mágneses rezonancia-spektruma és infravörös abszorpciós spektruma megegyezik az 1. példában kapott termékével; ennek megfelelően a reakcióban spiramicin-15 dimetilhidrazon képződik. Hozam: 4 g. 3. példa 20 A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy oldószerként etanol helyett metanolt, izopropanolt, illetve ciklohexanolt alkalmazunk. A kapott spiramicin-dimetilhidrazon olvadáspontja és infravörös abszorpciós-spektruma megegyezik az 1. példában előállí-25 tott termékével. Hozam: 4 g. 4. példa 30 A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy oldószerként etanol helyett n-butanolt, n-hexanolt, illetve 2-etil-hexanolt alkalmazunk. A kapott spiramicin-dimetilhidrazon olvadáspontja és infravörös abszorpciós spektruma megegyezik az 1. példában elő-35 állított termékével. Hozam: 4 g. 5. példa 40 Spiramicin-dimetilhidrazon-monohidroklorid előállítása 4 g spiramicint 100 ml etanolban oldunk, és az oldathoz a spiramicinnek ekvimoláris mennyiségű 1,1-dimetil-hidrazin-hidrokloridot adunk. 10 perc elteltével az eta-45 nolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Fehér, porszerü, vízben jól oldódó maradékot kapunk. A termék tetradeuterometanolban felvett mag-mágneses rezonanciaspektrumában az aldehid-sáv eltűnt, és 268 ppm értéknél a dimetilhidrazoncsoport metilcsoportjaira jellemző 50 sáv jelenik meg; ennek megfelelően a reakcióban spiramicin-dimetilhidrazon-monohidroklorid képződik. A termék KBr-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektrumát a 2. ábrán mutatjuk be. A 159—162 °C-on olvadó terméket 4 g-os hozammal kapjuk. 6. példa A 2. példában ismertetett eljárással előállított spira-60 micin-dimetilhidrazont metanolban oldjuk, és az oldathoz a hidrazonvegyülettel ekvimoláris mennyiségű sósavat adunk. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Fehér, porszerű maradékot kapunk, amely fiizikai és kémiai sajátságok tekintetében megegyezik az 5. példában 65 előállított vegyülettel. Hozam: 4 g. 3