162430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiramicinszármazékok előállítására
162430 spiramicin-fenilhidrazont. (Journal of Medicinal Chemistry, 9. köt., 932-934. oldal [1966].) A találmány szerinti eljárással új spiramicin-hidrazonszármazékokat állítunk elő úgy, hogy a spiramicin makrolid-gyűrűjének aldehidcsoportját megfelelő hidrazinokkal reagáltatjuk. Az így kapott új spiramicin-hidrazonszármazékok lényegesen stabilabbak, mint a spiramicin I, spiramicin II illetve spiramicin III. A spiramicin-hidrazon-származékok megfelelő savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. Az utóbbi vegyületek vízben igen jól oldódnak. Azt tapasztaltuk, hogy a spiramicin-hidrazon-származékok és sóik fizikai és kémiai tulajdonságai sok tekintetben azonosak a spiramicin I, spiramicin II illetve spiramicin III megfelelő sajátságaival, ennek megfelelően a szintézisekben előnyösen helyettesíthetik az utóbbi vegyületeket. A spiramicin-hidrazon-származékok további előnyös tulajdonsága, hogy jelentős védőhatást fejtenek ki. Az új spiramicin-hidrazon-származékokat, illetve azok savaddíciós sóit a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy spiramicint vagy savaddíciós sóját oldószer jelenlétében dimetilhidrazinnal, N,N-di-n-amil-hidrazinnal, N, N-diizoptopil-hidrazinnal, N,N-diallilhidrazinnal, N-ß-hidroxietü-N-metil-hidrazinnal, l-amino-4-metil-piperazinnal, N-fenil-N-metil-hidrazinnal, N-ciklohexil-N-metil-hidrazinnal, N-amino-piperidinnel, N-amino-morfolinnal, vagy a felsorolt rerfgensek savaddíciós sóival reagáltatunk. A reakcióban oldószerként pl. a következő anyagokat használhatjuk fel: a) 1 — 10 szénatomos alifás és aliciklusos alkoholok, így metanol, etanol, propanol és izomerjei, butanol és izomerjei, pentanol és izomerjei, hexanol és izomerjei, ciklohexanol, oktanol és izomerjei, stb.; b) aromás alkoholok, pl. benzilalkohol; c) az a) és b) pontban felsorolt oldószerek elegyei; d) víz. Ha oldószerként vizet alkalmazunk, a reakcióban a spiramicin savaddíciós sójából indulunk ki, vagy a vízhez a sóképzéshez szükséges mennyiségű savat adunk. A felsorolt oldószereken kívül egyéb olyan anyagokat is felhasználhatunk, amelyek a reagenseket oldják, azonban sem a reagensekkel, sem a termékekkel nem lépnek káros mellékreakciókba. A reakciót 0 °C és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől, a felhasznált hidrazin minőségétől és egyéb tényezőktől függően változik, azonban a reakció 50 °C-on rendszerint 4 órán belül véget ér. Ha a reakciót sav jelenlétében végezzük, vagy ha a kiindulási spiramicint illetve hidrazint savaddíciós sója formájában használjuk fel, a reakció még szobahőmérsékleten is gyorsabban megy végbe, mint ha a megfelelő bázisokból indulunk ki, illetve a reakciót savmentes közegben végezzük. A reakciót vizes vagy szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy a spiramicint vagy sóját a megfelelő oldószerben oldjuk, és a kapott oldathoz adjuk a hidrazinvegyületet vagy sóját. A hidrazint előnyösen a spiramicinre számítva legalább ekvivalens mennyiségben használjuk fel. Ha a hidrazinvegyületet kis fölöslegben alkalmazzuk, a végterméket nagyobb hozammal kapjuk. A spiramicin-hidrazon-származékok savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez savat adunk. 10 15 20 25 A sóképzéshez szerves savként pl. 1 — 10 szénatomos savakat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, valeriánsavat, oxálsavat, citromsavat, maionsavat, borkősavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat és izomerjeit, és hasonló vegyületeket használhatunk fel. A sóképzéshez felhasználható szervetlen savak közül a következőket említjük meg: sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav és hasonló vegyületek. A felsorolt savakat a szerves oldószerhez adhatjuk. A spiramicin-hidrazon-származékok savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a spiramicin vagy a hidrazinvegyület savaddíciós sójából indulunk ki. A hidrazinvegyületet és a savat egyszerre, vagy különkülön adhatjuk az oldószerhez. Eljárhatunk úgy is, hogy hidrazinvegyület és sav helyett a hidrazinvegyület savaddíciós sóját adjuk a reakcióelegyhez. A hidrazonvegyületek savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy magukat a spiramicin-hidrazon-származékokat reagáltatjuk a megfelelő savakkal. A találmány szerinti eljárással előállított spiramicin-hidrazon-származékok antimikrobás hatáserősségére vonatkozó kísérletek eredményeit az 1. táblázatban közöljük. Mikroorganizmusként Streptococcus faecalis ATCC 10541-et (A) és Staphylococcus aureus ATCC 6538 P-t (B) használtunk fel. A vegyületek minimális gátló koncentrációját kémcső-kísérletekkel határoztuk meg. 30 1. táblázat Kiindulási Minimális gátló antibiotikum ° koncentráció y/ml (A) (B) 35 spiramicin 3,125 3,125 acetilspiramicin 12,5 12,5 spiramicin NH2NHCH2CH2OH 6,25 6,25 40 spiramicin NH2 N(CH 3 ) 2 3,125 6,25 spiramicin (CH3 ) 2 N—NH 2 .HC1 12,5 12,5 spiramicin l-metil-4-amino-piperazin 1,563 1,563 spiramicin (n—C5H1O2N—NH2 1,563 1,563 45 spiramicin spiramicin (i—C3 H 7 )2N—NH 2 (CH2 =CHCH 2 )2 1,563 1,563 N—NH2 3,125 1,563 spiramicin OHCH2 CH 2 \ 50 spiramicin N—NH2 CH/ CtíHs N—NH2 1,563 1,563 55 N—NH2 CH/ CtíHs N—NH2 1,563 1,563 /, CH3 spiramicin CöHii N—NH2 60 CöHii N—NH2 6,25 1,563 rJ CH3 spiramicin N-amino-morfolin 0,782 0,782 acetil-65 spiramicin NH2 —N(CH 3 ) 2 12,5 12,5 2
