162429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiramicinszármazékok előállítására
3 162429 4 R—NH2 vagy R'(NH 2) 2 általános képletü primer mono- vagy diaminokkal, vagy azok savaddíciós sóival reagáltatjuk. A fenti képletekben R és R' alifás szénhidrogén-csoportot, amelynek adott esetben 1 —3 hidrogénatomja azonos vagy eltérő szubsztituensekkel, éspedig hidroxil-, merkapto-, alkoxi-, karboxilvagy amino-csoporttal lehet helyettesítve, továbbá fenilcsoportot vagy 4-amino-antipirin-csoportot jelent, tuensekkel, éspedig hidroxil-, merkapto-, karboxil- vagy amino-csoporttal lehet helyettesítve, továbbá fenil-csoportot vagy 4-amino-antipirin-csoportot jelent. Megjegyezzük, hogy ha diamin-reagenst használunk, rendszerint a megfelelő Schiff-dibázisok képződnek. Ha a spiramicint kisebb mennyiségben alkalmazzuk, a mono-Schiff-bázisokat állíthatjuk elő. Megjegyezzük, hogy ha az amin-reagens kettőnél több amino-csoportot tartalmaz, a további csoportok inaktívak lehetnek, így Schiff-polibázisok nem képződnek. Ez történik pl. a lizin esetében. A reakcióban oldószerként például a következő anyagokat használhatjuk fel: » a) 1 —10 szénatomos alifás és aliciklusos alkoholok, így metanol, etanol, propanol és izomerjei, butanol és izomerjei, pentanol és izomerjei, hexanol, ciklohexanol, oktanol és izomerjei stb.; b) aromás alkoholok, például benzilalkohol; c) az a) és b) pontban felsorolt oldószerek elegyei; d) víz. Ha oldószerként vizet alkalmazunk, a reakcióban a spiramicin savaddíciós sójából indulunk ki, vagy a vízhez a sóképzéshez szükséges mennyiségű savat adunk. A felsorolt oldószereken kívül egyéb olyan anyagokat is felhasználhatunk, amelyek a reagenseket oldják, azonban sem a reagensekkel, sem a termékekkel nem lépnek káros mellékreakciókba. Primer aminvegyületként például az alábbi anyagokat alkalmazhatjuk: metilamin, etilamin, izopropilamin, metoxi-propilamin, ß-merkapto-etilamin, yS-hidroxi-etilamin, etilén-diamin, lizin, glükózamin, 4-amino-antipirin, 2--amino-1,3-dihidroxi-3-p-nitro-fenil-propán stb. A reakciót 0 °C és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől, a felhasznált amin minőségétől és egyéb tényezőktől függően változik, azonban a reakció 50 °C-on rendszerint 4 órán belül véget ér. Ha a reakciót sav jelenlétében végezzük, vagy ha a kiindulási spiramicint, illetve amin-vegyületet sója formájában használjuk fel, a reakció még szobahőmérsékleten is gyorsabban megy végbe, mint ha a megfelelő bázisokból indulunk ki, illetve a reakciót savmentes közegben végezzük. A reakciót vizes vagy szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy a spiramicint vagy sóját a megfelelő oldószerben oldjuk, és a kapott oldathoz adjuk az amin-reagenst vagy savaddíciós sóját. Az amin-reagenst előnyösen a spiramicinre számítva legalább ekvivalens mennyiségben használjuk fel, azaz mono-Schiff-bázisok előállítása esetén az amin: spiramicin mólarány legalább 1:1, míg di-Schiff-bázisok előállítása esetén az amin: spiramicin mólarány legalább 1:2. Ha az aminvegyületet kis fölöslegben alkalmazzuk, a végterméket nagyobb hozammal kapjuk. A spiramicin-Schiff-bázisok savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez savat adunk. A sóképzéshez szerves savként például 1 — 10 szénatomos savakat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, valeriánsavat, oxálsavat, citromsavat, maionsavat, borkősavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat és izomerjeit, és hasonló vegyületeket használhatunk fel. A sóképzéshez felhasználható szervetlen savak közül a következőket említjük meg: sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav és hasonló vegyületek. A felsorolt savakat a szerves oldószerhez adhatjuk. A spiramicin-Schiff-bázisok savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a spiramicin vagy az amin-reagens savaddíciós sójából indulunk ki. Az amin-reagenst és a savat egyszerre, vagy külön-külön adhatjuk az oldószerhez. Eljárhatunk úgy is, hogy aminvegyület és sav helyett az amin-vegyület savaddíciós sóját adjuk a reakcióelegyhez. A Schiff-bázisok savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy magukat a spiramicin-Schiffbázisokat reagáltatjuk a megfelelő savakkal. A spiramicin-Schiff-bázisok savaddíciós sói olyan vegyületek, amelyekben a spiramicin-váz legalább egy — N(CH3)2 csoportjához sav kapcsolódik. A spiramicin-Schiff-bázisok 1 vagy 2 ekvivalens savval képeznek savaddíciós sókat. Nagyobb mennyiségű sav jelenlétében a spiramicin-Schiffbázisok bomlásra hajlamosak. A találmány szerinti eljárással előállított spiramicin-Schiff-bázisok antimikrobás hatáserősségére vonatkozó kísérletek eredményeit az 1. táblázatban közöljük. Mikroorganizmusként Streptococcus faecalis ATCC 10541-et (A) és Staphylococcus aureus ATCC 6538 P-t (B) használtunk fel. A vegyületek minimális gátló koncentrációját kémcsőkísérletekkel határoztuk meg. 1. táblázat Minimális gátló Kiindulási koncentráció antibiotikum y/ml (A) (B) spiramicin 3,125 3,125 acetilspiramicin i — 12,5 12,5 spiramicin CH3NH2 3,125 1,563 spiramicin CH3NH2HCI 12,5 12,5 spiramicin CH3CH2NH2 3,125 3,125 spiramicin (CH3 ) 2 CHNH2 3,125 1,563 spiramicin CH3 0(CH2)3NH 2 3,125 3,125 spiramicin SH(CH2 )2NH 2 12,5 6,25 spiramicin OH(CH2 ) 2 NH 2 3,125 3,125 spiramicin NH2CH2CH2NH2 12,5 12,5 spiramicin (III) képlet 3,125 3,125 spiramicin (IV) képlet 25 25 spiramicin NH2 (CH 2 )4CHCOOH 6,25 3,125 NH2 spiramicin (V) képlet 6,25 6,25 acetilspiramicin CH3NH2 12,5 6,25 Az 1 — 16. ábra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek spektrumait mutatja be. Az 1. ábra a spiramicin-metilamin-Schiff-bázis KBrpasztillában felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 2. ábra a spiramicin-metilamin-Schiff-bázis mono-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
