162422. lajstromszámú szabadalom • Eléjárás morfolin-származékok előállítására

5 162422 tal), vagy fenil- vagy fenoxicsoporttal mono-szubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyös timoleptikus hatással rendelkező vegyület a 2-(o-etoxi-fenoxi-metil)-morfolin. Különösen előnyös központi idegrendszer depresszáns hatással rendelkező vegyület a 2-(m-metoxi-fenoxi-metil)-morfolin. A találmányunk szerinti eljárással előállítható morfolinszármazékok további értékes képviselői az alábbi vegyületek: 4-izopropil-2-(naft-1 -il-oxi-metil)-morfolin; 4-izopropil-2-(m-toliloxi-metil)-morfolin; 2-(naft-1 -il-oxi-metil)-4-tercier butil-morfolin; 2-o-(etoxi-fenoxi-metil)-4-izopropol-morfolin; 2-(naft-l-il-oxi-metil)-morfolin; 4-allil-2-(naft-1 -il-oxi-metil)-morfolin; 4-metil-2-(naft-1 -il-oxi-metil)-morfolin; 2-(o-metoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-fenoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-toliloxi-metil)-morfolin; 2-(o-n-propoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-fenoxi-metil-morfolin; 2-(p-metoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(2,6-dimetoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-hidroxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-n-heptiloxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-izopropoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-alliloxi-fenoxi-metil)-4-izopropil-rriorfolin; 2-(o-alliloxi-fenoxi-metil)-morfolin; 4-ciklopentil-2-(naft-1 -il-oxi-metil)-morfolin; 4-izopropil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naft-l-il-oxi-metil)-morfolin; 4-izopropil-2-(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(4-indaniloxi-metil)-4-izopropil-morfolin; 4-izopropil-2-(m-trifluormetil-fenoxi-metil)-morfolin; 4-allil-2-(o-etoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(4-bifenilioxi-metil)-4-izopropil-morfolin; 2-(o-klór-fenoxi-metil)-4-izopropil-morfolin; 2-(o-etoxi-fenoxi-metil)-3-metil-morfolin; 4-izopropil-6-metil-2-(naft-1 -il-oxi-metil)-morfolin; 2-(o-klór-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-metiltio-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-allil-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(o-fenil-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(m-toliloxi-metil)-morfolin; 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naft-l-il-oxi-metil)-morfolin; 2-(m-klór-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(m-fenoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(3,5-dimetil-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(2,5-dimetil-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(m-metoxi-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(p-klór-fenoxi-metil)-morfolin; 2-(2,4-diklór-fenoxi-metil)-4-izopropil-morfolin; 2-fenoxi-metil-4-izopropil-morfolin; 2-(m-klór-fenoxi-metil)-4-izopropil-morfolin; 2-(o-bróm-fenoxi-metil)-4-izopropil-morfolin és savaddíciós sóik. Az utolsó 13 vegyület új anyag, melyeket az 1,138.405 sz. brit szabadalomban nem írtak le. E 13 vegyület ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 19,4 g nyers (83%-os) l,2-epoxi-3-(o-etoxi-fenoxi)-propán, 70,5 g 2-aminoetil-hidrogénszulfát, 40,0 g nátrium-5 hidroxid, 400 ml etanol és 200 ml víz elegyét 60 °C-on 18 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk és az elegyet 3 x 150 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 10 nyers terméket (21,5 g) 20 ml izopropanolban oldjuk, majd 10,5 ml tömény vizes sósavat és 75 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. A kapott termék 8,6 g 2-(o-etoxi-fenoxi-metil)-morfolin-hidroklorid. O.p.: 179-182 °C. Kitermelés 38% 15 (a teljes felhasznált epoxid-mennyiségre vonatkoztatva). 2. példa: 20 10 g nyers (83%-os) 1,2-epoxi-3-(o-etoxi-fenoxi)-propán, 23,2 g 2-klór-etilamin-hidroklorid, 20 g nátriumhidroxid, 200 ml etanol és 100 ml víz elegyét 24 órán át 60 — 65 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet tömény vizes sósavval megsavanyítjuk, az etanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó 25 vizes oldatot 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot elöntjük. A vizes réteget vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott nyers bázis súlya 30 6,0 g. 2,0 g nyers bázist 100 g szilikagélen kromatografálunk; eluálószerként előbb kloroformot, majd 10 tf/tf% metanolt tartalmazó metanol-kloroform elegyet alkalmazunk. Az eluálás menetét vékonyréteg kromatográfiás 35 úton követjük. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 10 tf/tf%-os izopropanolos sósavval megsavanyítjuk, majd az oldatot lehűtjük és a kiváló terméket szűrjük. Az ily módon kapott termék 0,35 g 40 2-(o-etoxi-fenoxi-metil)-morfolin-hidroklorid, mely 179 — 183 °C-on olvad. 45 3. példa: 25 ml piridint keverünk és 5 °C-ra hűtünk és 3,5 ml (5,9 g) klórszulfonsavat adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Ezután 12,5 g l-(o-etoxi-fenoxi)-3-/?-hidroxi-etilamino-2-propanol 25 ml piridinnel 50 képezett oldatát adjuk hozzá, az elegyet 25 °C-on tartjuk 3 órán át, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 6 g nátriumhidroxid 66 ml etanollal és 33 ml vízzel képezett oldatához adjuk és az elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az 55 etanolt ledesztilláljuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 3 x 75 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 5 ml izopropanolban oldjuk, majd 2,2 ml tömény vizes sósavat és 60 200 ml etilacetátot adunk hozzá, az elegyet lehűtjük és szűrjük. A kapott termék 2,65 g 2-(o-etoxi-fenoxi-metil)-morfolin-hidroklorid, o.p.: 185 °C. A kiindulási anyagként felhasznált l-(o-etoxi-fenoxi-metil)-3-/J-hidroxi-etilamino-2-propanolt a következőkép-65 pen állíthatjuk elő: 3