162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
162408 7 8 A vegyületekben az R-csoportok azonos vagy különböző gyököket jelenthetnek. R alkil-, aralkil- vagy árucsoportot, vagy pl. egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, acil-csoporttal, acilamino-csoporttal vagy hasonló gyökkel helyettesitett alkil-, aralkil- vagy árucsoportot képvisel. A (D) reakciósorozatban feltüntetett vegyületekben R pl. rövidszénláncú alkil-, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsöport, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport vagy benzilgyök lehet. A D reakcióegyenletben a Q—CH2—X általános képletű 3-halometil-cefalosporin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7j9-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavészter-l/i-oxidokat halogénezzük, majd kívánt esetben az 1/i-oxid-cso portot redukáljuk. A 3-halometil-cef-3-em-származékokat a 719.711 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is előállíthatjuk. A megfelelő cef-2-em-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a cef-2-em-3-metil-vegyületeket N-bróm-szukcinimiddel cef-2-em-3-brómmetil-származékokká alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyület 4-es helyzetű karboxilcsoportjához kapcsolható R« védőcsoport előnyösen a további reakciólépésekben könnyen lehasítható, alkoholos vagy fenolos észtercsoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek 4-es helyzetű karboxilcsoportjának védőcsoportját a további lépésekben könnyen lehasítható alkoholokkal (alifás vagy aralifás alkoholokkal), fenolokkal, szilanolokkal, sztannanolokkal vagy savakkal alakíthatjuk ki. Az (I) általános képletű vegyületek 4-es helyzetéhez előnyösen a következő észtercsoportok kapcsolódhatnak: (i) -COOCRaR b R c általános képletű csoport, ahol az Ra , R b és R c csoportok legalább egyike elektronleadó gyököt, pl. p-metoxifenil-, 2,2,6-trimetilfenil-, 9-antril-, metoxi-, acetoxi-, tetrahidrofur-2-il-, tetrahidropiran-2-ilvagy 2-furil-csoportot jelent, míg a fennmaradó csoportok) hidrogénatomot vagy szerves csoportot jelenjenek). E csoportok közé tartozik a p-metoxi-benziloxikarbonil- és 2,4,6-trimetil-benziloxikarbonil-gyök. (ii) -COOCRa R b R c általános képletű csoport, ahol az Ra , R b és R c helyettesítők legalább egyike elektronvonzó gyököt, pl. benzoil-, p-nitrofenil-, 4-piridil-, triklórmetil-, tribrómmetil-, jódmetil-, cianometil-, etoxikarbonilmetil-, arilszulfonilmetil-, 2-dimetilszulfoniumetil-, o-nitrofenil- vagy cianocsoportot jelent, míg a fennmaradó csoport(ok) hidrogénatomot vagy szerves csoportot jelenjenek). A fenti gyökök közé tartozik pl. a benzoil-metoxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil-, 4-piridil-metoxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil- és 2,2,2-tribrómetoxikarbonil-csoport. (iii) -COOCR"Rb R c általános képletű csoport, ahol az Ra , R b és R c helyettesítők legalább egyike elektrongéncsoportot, pl. alkilcsoportot, így metil- vagy etilgyököt vagy árucsoportot, így fenilgyököt jelent, míg az adott esetben fennmaradó csoport hidrogénatomot képvisel. A fenti csoportba tartozó gyökök közül a következőket soroljuk fel: terc.butiloxikarbonil-, terc.amiloxikarbonil-, difenil-metoxikarbonil- és trifenil-metoxikarbonil-csoport. (iv) — COORd általános képletű csoport, ahol R d adamantil-, 2-benziloxifenil-, 4-metiltiofenil- vagy tetrahidropiran-2-il-csoportot jelent. A szililészterek előállítása során a kiindulási anyagot RfSiX, RfSiXj, R1SÍNR1 RfSi—NH—SiRj, R^Si—NH— —COR4, R^Si—NH—CO—NH—SiRf, R4NH—CO— —NR4—SiR4. vagy R 4 C(OSiR 4 )NSiRf általános képletű haloszilánnal vagy szilazánnal reagáltatjuk. A képletekben X halogénatomot jelent, és az R 4-csoportok hidrogénatomot, alkilcsoportot, így metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilgyököt, árucsoportot, így fenilgyököt vagy aralkilcsoportot, így benzilgyököt jelentenek. Az egyes vegyületek-5 ben az R4 -csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet. Szilanol-vegyületként előnyösen szililkloridokat, pl. trimetilklórszilánt vagy dimetildiklórszilánt alkalmazunk. A karboxilvegyületeket szokásos módszerekkel szabadíthatjuk fel észtereikből. Az észtercsoportok lehasítását 10 pl. — elsősorban a szilil- és sztannilészterek esetében — savas vagy lúgos hidrolízissel, továbbá enzimes hidrolízissel végezhetjük. Tekintettel arra, hogy az észterszármazékokat a vizes elegyek rosszul oldják, és a reakció során izomerizáció, átrendeződés, bomlás és egyéb mellékreak-15 ciók is végbemehetnek, az észtercsoportot előnyösen a következőkben felsorolt speciális módszerek valamelyikével hasítjuk le: 1. Lewis-savakkal végzett reakció. Lewis-savként trifluorecetsavat, hangyasavat, sósav-ecetsav elegyet, benzol 20 jelenlétében cinkbromidot, vagy higany (II) vegyületek vizes oldatait vagy szuszpenzióit alkalmazhatjuk. A reakció nukleofil reagens, pl. anizol jelenlétében könnyebben megy végbe. 2. Redukció. Redukáló szerként cink-ecetsav elegyet, 25 cink-hangyasav elegyet, cink-rövidszénláncú alkoholelegyet, cink-piridin elegyet, csontszénre felvitt palládiumot és hidrogént vagy nátrium folyékony ammóniás oldatát alkalmazhatjuk, a redukciót azonban elektrolitikus úton is végrehajthatjuk. 30 3. Nukleofil-támadás. Reagensként nukleofil oxigénvagy kénatomot tartalmazó vegyületeket, pl. alkoholokat, merkaptánokat vagy vizet alkalmazhatunk. 4. Oxidációs módszerek. Oxidálószerként pl. hidrogénperoxid-ecetsav elegyet használhatunk. 35 5. Besugárzás. Foszfonium-vegyületek előállítása A QCH2Y + általános képletű foszfonium-vegyületeket, ahol Q és Y+ jelentése a fenti, a megfelelő 3-halometilvegyületek — előnyösen 3-brómmetil- vagy 3-jódmetil-40 -cef-2-em- vagy -cef-3-em-származékok — és foszfortartalmú nukleofil reagensek, pl. háromértékű foszfort tartalmazó nukleofil-vegyületek, így foszfinok, foszforossav vagy származékaik reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót oldószerben — előnyösen közömbös szerves 45 oldószerben — hajtjuk végre; a reakcióelegy ugyanis oldószer jelenlétében könnyebben feldolgozható, és — ha a reakció végrehajtásához melegítésre van szükség — az oldószer jelenléte megakadályozza a hőbomlást. A 3-brómmetil- és 3-jódmetil-vegyületek reakciója szobahőmérsék-50 léten is könnyen végbemegy, a reakció sebességét azonban az elegy melegítésével fokozhatjuk. Ha 3-klórmetilszármazékokból indulunk ki, a megfelelő reakciósebesség biztosítása érdekében az elegyet melegíteni kell. A reakció kismennyiségű (pl. 1 mól ekvivalens vagy annál kevesebb) 55 alkálifémbromid vagy -jodid, pl. nátriumbromid vagy nátriumjodid jelenlétében gyorsabban megy végbe. Közömbös oldószerként nyíltláncú étereket, pl. dietilétert, gyűrűs étereket, pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt, észtereket, pl. etilacetátot, szénhidrogéneket, pl. benzolt, 60 halogénezett szénhidrogéneket, pl. metilénkloridot, dimetilszulfoxidot, amidokat, pl. dimetilformamidot, dimetilacetamidot és hexametilfoszforamidot, vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A fenti lépésben előállított foszforvegyületek új anyagok. 65 Az utóbbi eljárás során a 3-as helyzetben —CH2 Y-4
