162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
162408 10 csoportot tartalmazó, új cef-3-em- vagy cef-2-em-származékokat kapunk, ahol Y—PR3 vagy —PO(OR) 2 csoportot jelent, és az R-csoportok azonos vagy különböző szerves gyököt képviselnek. Ezek az új vegyületek a (VI) általános képlettel jellemezhetők — ahol R8 hidrogénatomot vagy 5 karbonsavból levezethető acilcsoportot jelent, R6 hidrogénatomot vagy észteresítő csoportot képvisel, Z jelentése = S vagy+=SO, és Y jelentése a fent megadott. Az Y helyén PR3-csoportot (R jelentése a fenti) tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek 4-es helyzetű helyettesi- 10 tője karboxil-anion is lehet; ezek a vegyületek gyűrűzárással öt értékű foszfort tartalmazó származékokká alakíthatók, és erős savakkal, pl. salétromsavval, trifluorecetsavval és/vagy sósavval sókat képeznek. Foszforanilidén-vegyületek előállítása 15 A fenti módon előállított foszfoniumvegyületeket egy savas proton lehasításával a megfelelő foszforanilidénszármazékokká alakíthatjuk. A protont pl. a gyűrűn kívül eső 3-as helyzetű metiléncsoportból hasítjuk le. A folyamatot az (A) reakcióegyenlet írja le. A képletekben Q és 20 Y jelentése a fent megadott. A foszforanilidén-vegyületek előállítása során a foszfoniumvegyületeket bázissal — előnyösen a foszfoniumvegyület konjugált bázisánál erősebb bázissal — reagáltatjuk. A reakcióban bázisként alkálifém- és alkáliföldfém- 25 -hidroxidokat, -karbonátokat és -hidrogénkarbonátokat, pl. nátriumhidroxidot és nátriumhidrogénkarbonátot, dinátriumhidrogénfoszfátot, továbbá alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrideket, pl. nátriumhidridet, használhatunk. A foszforanilidén-származékok előállításához továbbá 30 egyéb bázisokat, pl. az előállítandó foszforanilidén-vegyületnél bázikusabb foszforanilidén-származékokat', dimetilszulfoxid, dimetilacetamid és dimetilformamid konjugált bázisát, tercier nitrogéntartalmú bázisokat, így piridint, vagy trialkilaminokat (pl. trietilamint), hexametildiszila- 35 zán nátrium- vagy lítiumszármazékát, onium- és alkálifém-alkoxidokat és -fluoridokat, továbbá halogenid-ion jelenlétében alkilénoxidokat, így bromid-ion jelenlétében etilénoxidot vagy propilénoxidot is felhasználhatunk. A fenti reakció során a bázis hatására a cef-2-em- 40 vegyületek cef-3-em-vegyületekké alakulhatnak, ennek megfelelően kívánt esetben a fenti lépésben egyidejűleg az izomerizálást is végrehajthatjuk. A foszforanilidén-származékok képződését rendszerint a reakcióelegy elszíneződése vagy sötétedése kíséri; így pl. 45 ha a fenti reakcióban oniumvegyület oldatából indulunk ki, az elegy a foszforanilidén-vegyület képződése következtében sárga vagy vörös színt vesz fel. Ezzel egyidejűleg az elegy ultraibolya abszorpciós spektrumában 388 nm hullámhossznál erős maximum jelenik meg, és az 50 oniumsóra jellemző, 275 nm hullámhossznál megjelenő sáv intenzitása csökken. A fenil-foszforkötést tartalmazó vegyületek infravörös abszorpciós spektrumában kb. 1450 cm"1 hullámszámértéknél jelenik meg maximum. A fenti reakcióval előállított foszforanilidén-származé- 55 kok új vegyületek. A foszforanilidén-származékokat karbonilcsoportot tartalmazó vegyületekkel reagáltatva alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületekké, ahol R1; R 3 és R 4 jelentése a fenti. 60 A foszforanilidén-származék és karbonilvegyület reakcióját magában a foszforanilidén-vegyület képződési elegyében is végrehajthatjuk. Ebben az esetben az első lépésben a megfelelő foszfoniumvegyületeket bázissal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez karbonilvegyületet adunk. 65 A reakcióban karbonilvegyületként pl. aldehideket vagy ketonokat, így formaldehidet, acetaldehidet, propionaldehidet, butiraldehidet, glikolaldehidet és glioxilésztereket, pl. terc.butil-glioxilátot használhatunk fel. Egyes esetekben az (1) általános képletű vegyületek cisz-transz izomerelegy formájában képződnek. A foszforanilidén-vegyület és karbonilvegyület reakcióját gyenge szerves savval, pl. benzoesavval katalizálhatjuk. A fenti reakcióban a kiindulási anyagokat erélyes keverés közben, előnyösen —30 C és +100 "C közötti hőmértékleten reagáltatjuk egymással. Ha az adott hőmérsékleten a kiindulási anyagok legalább egyike elpárolog, a reakciót zárt rendszerben végezhetjük. A reakciót közömbös vagy viszonylag közömbös oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket, így metilénkloridot, szénhidrogéneket, így benzolt, étereket, így dietilétert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, dimetilszulfoxidot, amidokat, így dimetilformamidot, dimetilacetamidot vagy hexametilfoszforamidot alkalmazhatunk. A reakció menetét a foszforanilidén-vegyület színintenzitásának mérésével, vagy az ultraibolya abszorpciós spektrumban 388 nm hullámhossznál fellépő maximum csökkenésének vizsgálatával követhetjük. (B) Az (I) általános képletű vegyületek előállítása 3-formil-cefalosporin-származékokon keresztül A (B) eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket 3-formil-cefalosporin-származékok és foszforán-ilidek reakciójával állítjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált 3-formil-cefalosporin-vegyületek a (VII) általános képlettel jellemezhetők — ahol R1, R 6 és Z jelentése a fent megadott. A (VII) általános képletű 3-formil-cefalosporin-származékokat a 3.351.596 sz. USA szabadalmi leírásban, 1.155.024 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Az említett eljárásokat — megfelelő változtatással — a megfelelő 1-oxid-vegyületek előállítására is alkalmazhatjuk, az 1-oxid-vegyületeket azonban közvetlenül is előállíthatjuk a megfelelő 3-formil-származékokból. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (VII) általános képletű vegyületeket (VIII) általános képletű foszforán-ilidekkel reagáltatjuk — ahol az R7 csoportok azonos vagy különböző szerves csoportot jelentenek, míg R3 és R 4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy szerves csoportot képvisel. Tekintettel arra, hogy a = P(R7 )3-csoport nem épül be a képződött cefalosporin-származékba, az R7 -csóport jellege a reakció szempontjából alárendelt jelentőségű. A (VIII) általános képletű vegyületekben R7 pl. 3—10 szénatomos alkilcsoport, 5 — 6 szénatomos cikloalkilcsoport, aril-, pl. fenilcsoport, vagy helyettesített fenilgyök, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport vagy hasonló gyök lehet. Az R3 és R 4 -csoportot a reakció körülményeinek és az előállítani kívánt terméknek megfelelően választjuk meg. Ha cef-3-em-vegyületeket kívánunk előállítani, előnyösen olyan (VIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R3 és/vagy R 4 elektronegatív csoportot képvisel. A cef: 3-em-vegyületek előállításához előnyösen 6,5—10 közötti pKa értékkel rendelkező foszforánvegyületeket használunk fel a reakció megkönnyítése érdekében. (A pKa-értéket 8:2 térfogatarányú víz — etanol-elegyben határoztuk meg.) Az R3 és/vagy R 4 helyén álló elektronegatív csoportok közül a következőket soroljuk fel: rövidszénláncú alkoxi-5
