162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 55 56 így kapott, terc.butil-7//-amino-3-vinil-cef-3-ern-4-karboxi­látot tartalmazó oldathoz keverés közben 515 mg (1 ekvi­valens) DL-diciklohexilkarbodiimid 20 ml metilénklorid­dal készített oldatát, majd 753 mg (1,0 ekvivalens) DL­-2-terc.butoxikarbonilamino-2-(2-naftil)-ecetsav 20 ml me­tilénkloriddal melegítés közben készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 23 C-on keverjük, és a ki­vált N,N'-diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szűrletet 30 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 20 ml vízzel, 20 ml 2 n vizes sósavoldattal és 20 ml víz­zel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga, szilárd maradékot 160 ml etilacetáttal eldörzsöljük, az oldhatatlan diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűr­letet bepároljuk. 1,26 g (80%) kristályos terc.butil-7/í­-[DL-2-terc.butoxíkarbonilamino-2-(2-naftil)-acet­amido]-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, /.max 288 nm (Ejgn 283), iw(CHBr3 ): 3426 (NH), 1780 (azetidin­-2-on), 1720 (COOR), 1708 és 1500 (NHCOOR), 1694 (CONH) és 908 ( = CH2 ) cm -'. A termék deuterokloro­formban felvett NMR spektrum alapján két diasztereo­izomer 1:1 arányú elegye (az új aszimmetriacentrum a gyűrű 7-es helyzetéhez kapcsolódó oldalláncban van). (d) 7/7-[DL-2-amino-2-(2-naftil)-acetamido]-3-vinil­-cef-3-3m-4-karbonsav 1,24 g (2,19 mmol) terc.butil-7ß-[DL-2-terc.butoxikar­bonilamino-2-(2-naftil)-acetamido]-3-vinil-cef-3-em­-4-karboxilát 16 ml trifluorecetsavval és 5ml anizollal ké­szített oldatát 10 percig 24 C-on tartjuk. Az oldószer­elegyet vákuumban lepároljuk, a narancsvörös, szilárd maradékot 20 ml éter és 5 ml etilacetát elegyével eldör­zsöljük, majd az elegyet 30 percig keverjük. A felső folya­dékréteget dekantálással elválasztjuk, és a fenti műveletet megismételjük. Az így kapott csaknem fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 1:4 arányú etilacetát:éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 0,82 g (77,5%) terméket kapunk, amely a 7/8-[DL-2-amino-2-(2-naftil)-acetamido]-3-vinil­-cef-3-em-4-karbonsav és a megfelelő trifluorecetsavas só kb. 1:1 arányú elegye. O. p.: 190-195 °C, («): -55,4 , /.max (egy csepp N,N-dimetilformamidban oldva és eta­nollal hígítva): 280,5 (;; 16700) és 288 nm (e 17300), vmax : 3500 (H 2 0), 2600 (NH 3 és COOH), 1770 (azetidin­-2-on), 1680 (CF3 COO) és 900 ( = CH2 ) cm" 1 . R P : 0,31 („A" rendszer). A termék DMSO-d6 -ban felvett NMR spektrum alapján két diasztereoizomer 1:1 arányú elegye. Elemzés C2] H 19 N 3 O 4 S0,5 CF 3 COOH képletre (M = = 484,5): Számított: C = 54,6%, H = 4,5%, F = 5,9%, N = 8,7%, S = 6,6%. Talált: C = 54,6%, H = 4,4%, F = 5,8%, N = 8,4%, S = 6,25%, C = 54,5%, H = 4,4%, N = 8,1%. B. fejezet 1. példa (a) Difenilmetil-3-formil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-4-karboxilát 520 mg (1 mmól) difenilmetil-3-hidroximetil-7/?-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot 30 ml 0 °C-os aceton­ban oldunk (az acetont Jones-reagensről desztillálva tisz­títjuk, J. Chem. Soc. 1946, 39). Az oldathoz 2 perc alatt 0,30 ml (1,1 mmól) Jones-reagenst (8 n Cr03 kb. 25%-os kénsavval készített oldata) adunk, és az elegyet 3 percig keverjük. A reakcióelegyet 100 ml víz és 100 ml etilacetát elegyébe öntjük, és a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és bepároljuk. 0,32 g gumi­szerű maradékot kapunk, amelyet éterrel eldörzsölve kris­tályosítunk. Az éteres oldatból bepárlással további 0,13 g difenilmetil-3-formil-7/f-(2-tienilacetamido)-cef-3-em­-4-karboxilátot különítünk el. A két generáció vékony-5 rétegkromatográfiás vizsgálat alapján azonos egymással. A termék mintáját etanolból átkristályosítjuk. Finom, tűs kristályokat kapunk, o. p.: 162—164 C, («)D : —1,12 (dioxán), /mix 231 nm (1: 13 200), 293,5 nm (« 10400), i'max (CHBr 3 ):'l675 cm" 1 (-CHO). r(CDCl 3 ): 0,40 (1H, 10 s, C//0), 3,50 (1H, d, J 9 Hz, 1 NH), 4,08 (1H, dd, J 5 és 9 Hz, C7 -H), 5,03 (1H, d, J 5 Hz, C 6 -H), 6,20 (2H, s, C//2 -CONH), 6,04 és 6,81 (AB-q, J 18 Hz, C,-CH 2 ). RF : 0,95 (Kieselgel-G, eluálószer: 2:1 arányú etilace­tát :benzol elegy) és 0,6 (Kieselgel-G, eluálószer: 1:4 15 arányú etilacetát: benzol elegy). Elemzés C27 H 22 N 2 0 5 S 2 képletre: Számított :"c = 62,6%," H = 4,3%, N = 5,3%. Talált: C = 62,4%, H = 4,5%, N = 4,9%. (b) Difenilmetil-3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)-7/?-20 -(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 7,2 g (13,9 mmól) difenilmetil-3-formil-7/?-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-4-karboxilát oldatához lassú ütem­ben, kb. 20 perc alatt 4,86 g (13,9 mmól) etoxikarbonil­-metilén-trifenilfoszforán 45 ml száraz metilénkloriddal 25 készített oldatát adjuk. Az elegyet 40 percig szobahő­mérsékleten tartjuk, majd az oldatot 40 ml n sósavoldat­tal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 8:1 arányú benzol: etilacetát elegyben fel­vesszük és 0,02 — 0,5 mm szemcseméretű Kieselgel-en 30 (500g)kromatografáljuk. Avékonyrétegkromatográfiásan azonos anyagot tartalmazó frakciókat (RF :' v -'0,7) egye­sítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát­ban oldjuk, és az oldatot petroléterbe öntjük. 1,71 g (21%) amorf difenilmetil-3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)-35 -7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. 200 mg terméket metanolból kristályosítunk. 142 mg tiszta, finom tűkristályos terméket kapunk, o. p.: 162 — 163 °C, (a)D: -192,6° (kloroform), /. max 319 nm (e 22 100), vmax (CHBr 3 ): 3400 (NH), 1782 (yS-laktám), 1720 (4-COOR), 40 1700 (CH=CH-COOR), 1690 és 1520 (CONH) cm-1 . T(CDC13 ): 3,52 (NH, d, J 9 Hz), 4,04 és 2,15 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 4,15 (C7 -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,06 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 5,83 és 8,76 (-OCH 2 CH 3 , q és t, J 7 Hz), 6,20 (C//2 CONH, s) és 6,48 és 6,69 (C 2 -CH 2 , 45 AB-q — csaknem s-té összeszűkült —, J 18 Hz). Elemzés C31 H 28 N 2 O ő S 2 képletre: Számított: C = 63,25%, H = 4,8%, N = 4,75%, S = = 10,9%. Talált: C = 63,3%, H = 4,8%, N = 4,45%, S = 10,7%. 50 (c) 3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)-7/?-(2-tienilacet­amido)-cef-5-em-4-karbonsav 1,02 g difenilmetil-3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)­-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxiláthoz 1 ml anizolt és 4 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 4 percig 55 szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószerelegyet vá­kuumban lepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és azonos mennyiségű víz elegyével extraháljuk. A lúgos oldatot n sósavoldattal pH = 7 értékre semlegesítjük, és 60 a szerves oldószer nyomait vákuumban lepároljuk. A vizes oldatot n sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, a ki­vált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 600 mg (82%) 3-(transz-2-etoxikarbonil-vinil)-7/?-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A terméket 65 etilacetát és petroleter elegyéből kristályosítjuk. 435 mg 28

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom