162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 57 tisztított, finom tűkristályos terméket kapunk, o. p.: 245 C (bomlás), (a)D: -56,5 (metanol), /. max 227 nm (e 12850) és 320 nm (s 24500), /.max (0,l m foszfátpuffer, pH = 6): 232 nm (c 12 160) és 318 nm (e 25220), vmax : 3280 (NH), 1780(/?-laktám), 1728(COOR), 1690 (COOH), 1660 és 1530 (CONH) cm-', T (1 csepp dimetilszulfoxidot tartalmazó deuterokloroform): 2,2 (NH, d, J 9 Hz), 2,08 és 4,02 (-CH=CH-, két d, J 16 Hz), 4,19 (C7 -H, dd, J 9 és 4,5 Hz), 5,0 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,18 (C// 2 CONH, s) és 6,47 (C2 -CH 2 , s). R F : 0,52 („B" rendszer) és 0,64 („C" rendszer). Elemzés C18 H lg N 2 0 6 S 2 képletre: Számított :C = 5l",2%,H = 4,3%, N = 6,6%, S = 15,2%. Talált: C = 51,3%, H = 4,3%, N = 6,4%, S = 15,2%. 2. példa (a) Difenilmetil-3-(transz-2-difenilmetoxikarbonil­-vinil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 4,28 g (8,26 mmól) difenilmetil-3-formil-7jS-(2-tienilacet­amido)-cef-3-em-4-karboxilát oldatához —20 °C-on, lassú ütemben, kb. 20 perc alatt 4,0 g (8,24 mmól) difenilmetoxi­karbonil-metilén-trifenilfoszforán 45 ml száraz metilén­kloriddal készített oldatát adjuk. Az oldatot 1 órán át —20 °C-on tartjuk, majd 50 ml n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradé­kot 8:1 arányú benzol: etilacetát elegyben felvesszük és 300 g 0,02—0,5 mm szemcseméretű Kieselgel-en kroma­tografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés alap­ján azonos terméket (RF ~0,7) tartalmazó frakciókat egv-sítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil­acetátban oldjuk, és az oldatot petroléterbe öntjük. 1,68 g (28%) amorf, szilárd difenilmetil-3-(transz-2-difenilmetoxi­karbonil-vinil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxi­látotkapunk, o. p.: kb. 94 °C, (a)D: -153,5° (kloroform), ;imax : 321 nm (e 20650), v max : 3300 (NH), 1780 (jff-laktám), 1715 (C=COOR) és 1680 (CONH) cm-'1 . r(CDCl 3 ): 3,61 (NH, d, J 9 Hz), 2,02 és 3,9 (CH=CH, két d, J 16 Hz), 4,18 (C7 -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,06 (C 6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,2 (Gtf2 CONH, s) és 6,51 (C 2 -CH 2 , s). Elemzés C42 H3 4 N 2 0 6 S 2 képletre: Számított :C = 69,4%, H = 4,7%, N = 3,85%, S = 8,8%. Talált: C = 68,5%, H = 4,7%, N = 3,7%, S = 8,5%. (b) 3-(transz-2-karboxi-vinil)-7/?-(2-tienilacetamido)­-cef-3-em-4-karbonsav 1,63 g difenilmetil-3-(transz-2-difenilmetoxikarbonil­-vinil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxiláthoz 3,4 ml anizolt és 12,8 ml trifluorecetsavat adunk. Az ele­gyet 4 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldó­szerelegyet vákuumban lepároljuk. A maradékot etilace­tátban oldjuk, és az oldatot telített nátriumhidrogénkar­bonát-oldat és azonos mennyiségű víz elegyével extrahál­juk. Az etilacetát nyomait vákuumban kiűzzük a lúgos oldatból, majd a lúgos vizes oldatot tömény sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd terméket le­szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból kristá­lyosítjuk. 470 mg finom tűkristályos 3-(transz-2-karboxi­-vinil)-7^-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat ka­punk, o. p.: 146-149 °C (bomlás), (a)D: + 18,4° (1%-os, NaHC03 ), imax : (0,1 m foszfátpuffer, pH = 6): 234 nm (e 7965) és 308 nm (e 20900), vmax 3270 (NH), 1780 OS-laktám), 1714 és 2570 (COOH) és 1644 és 1540 (CONH) cm-1 . rfD-O+NaHCOj): 2,70 és 3,98 (CH=CH. két d, J 16 Hz), "4,39 (C -H; d, J 4,5 Hz), 4,39 (C -H, d, J 4,5 Hz), 6,11 (CH CONH, s), 6.39 (C,-CH , s) és 7,94 58 és 8,77 (0,6 mól etilacetát). RF : 0,14 („B" rendszer) és 0,05 („C" rendszer). Elemzés C^H^O^ (0,6 CH3 COOC,H 5 ) képletre: 5 Számított: C = 49,4%, H = 4,25%, N = 6,25%, S = = 14,3%. Talált: C = 48,4%, H = 4,1%, N = 5,7%, S = 13,3%. 3. példa 10 (a) Difenilmetil-3-(cisz-2-cianovinil)-7/i-(2-tienilacet­amido)-cef-3-em-4-karboxilát 6,48 g (12,5 mmól) difenilmetil-3-formil-7/H2-tienilacet­amido)-cef-3-em-4-karboxilát oldatához —20 C-on, lassú ütemben, kb. 20 perc alatt 3,77 g (12,5 mmól) ciano-15 metilén-trifenilfoszforán 45 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 40 percig —20 C-on tartjuk, majd 45 ml n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 8:1 arányú benzol: etilacetát elegyben felvesszük és 380 g 0,02 — 20 0,5 mm szemcseméretű Kieselgel-en kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján azonos anyagot tartalmazó (RF <"•' 0,6) frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A 2,76 g (40%) maradékot ace­ton és könnyűbenzin elegyéből kristályosítjuk. 2,26 g 25 (33%) finom tűkristályos difenilmetil-3-(cisz-2-cianovinil)­-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 171-172,5 °C (bomlás), (a)D: -258 (kloroform), Amax : 318 nm (e 17700), vmax (CHBr 3 ): 3415 (NH), 2230 (CN) 1796 (/?-laktám), 1728 (COOR) és 1690 és 1512 30 (CONH) cm-'. r(CDCl3 ): 2,9 és 4,8 (CH=CH, két d, J 12 Hz), 3,44 (NH, d, J 9 Hz), 4,1 (C7 -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,02 (C6 -H, d, J 9 Hz), 5,89 és 6,29 (C 2 -CH 2 , AB-q, J 18 Hz), 6,19 (C//2 CONH, s). Elemzés C29 H 23 N 3 0 4 S 2 képletre: 35 Számított: C = 64,3%, H = 4,3%, N = 7,75%, S = = 11,85%. Talált: C = 64,2%, H = 4,4%, N = 7,5%, S = 11,5%. (b) 3-(cisz-2-cianovinil)-7/?-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-4-karbonsav 40 1 g difenilmetil-3-(cisz-2-cianovinil)-7/?-(2-tienilacet­amido)-cef-3-em-4-karboxiláthoz 1 ml anizolt és 4 ml tri­fluorecetsavat adunk. Az elegyet 4 percig szobahőmérsék­leten tartjuk, majd az oldószerelegyet vákuumban lepá­roljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot 45 telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és azonos mennyiségű víz elegyével extraháljuk. A lúgos oldatból vákuumban eltávolítjuk az etilacetát nyomait, majd az ol­datot n sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A ki­vált szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk 50 és etilacetát és könnyűbenzin elegyéből kristályosítjuk. 370 mg (53%) tűkristályos 3-(cisz-2-cianovinil)-7/?-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, o. p.: 157 — 158 °C (bomlás), (a)D: -127° (c = 0,9, 1%-os NaHC0 3 ), /max (0,l m foszfátpuffer, pH = 6): 233 nm (e 11 450) és 55 317 nm (e 22860), vmax : 3310 (NH), 2218 (CN), 1775 (/Maktám), 1713 és 2600 (COOH), és 1620 és 1540 cm"1 (CONH). r(D2 0-NaHC0 3 ): 2,92 és 4,59 (CH=CH, két d. J 13), 4,36 (C7-H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,89 (C6 -H, d. J 4,5 Hz), 5,94 és 6,2 (C2 -CH 2 , AB-q, J 17 Hz) és 60 6,12 (C/f2 -CONH, s). Elemzés C16 H 13 N 3 0 4 S képletre: Számított: C = 51,2%, H = 3,5%, N = ll,2%, S = = 17,1%. Talált: C = 50,9%, H = 3,6%, N = 11,4%, S = 16,95%. 65 RF : 0.45 (,.C" rendszer). 29

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom