162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 49 50 bonil-a-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 6 ml anizollal és 24 ml trifluorecetsavval készített oldatát 15 per­cig 25 °C-on keverjük. Az oldószerelegyet vákuumban le­pároljuk, és a narancsvörös szilárd maradékot 100 ml etilacetát és 100 ml 4%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát­oldat között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml etilacetáttal mossuk, tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldato­kat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga, szilárd ma­radékot néhány csepp acetont tartalmazó 10 ml éterrel eldörzsöljük. 0,545 g (53,5%) 7£-(DL-a-karboxi-u-fenil­acetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, o. p.: 165-167 C (bomlás), (a)D: -24,8°, /. ma x.(EtOH): 291,5 nm (e 13800), vmax .(Nujol): 3280 (NH), 1762 (azetidin-2--on), 1692 (COOH) és 1680 és 1530 (CONH) cm"1 . A termék DMSO-d6-ban felvett NMR spektrum alapján kb. 2:1 arányban két diasztereoizomert tartalmaz; T 4,82 (d-H), 5,12 (C6H 5 CffCOOH) és 4,92 (d-H) 5,10 (C6H5C//COOH). Deutériumoxid hozzáadására az a-pro­ton kicserélődik, és 1 :1 arányú diasztereomer elegy kép­ződik. 14. példa 2,2,2-Triklóretil-7/?-fenilacetamido-3-vinil-cef-3-em­-4-karboxilát 403 mg (0,5 mmól) [7/?-fenilacetamido-4-(2,2,2-triklóre­toxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfonium­bromid 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 3 ml 40%-os formaldehid-oldatot és 6 ml 4%-os vizes nátrium­hic: jgénkarbonát-oldatot adunk, és a kétfázisú elegyet 25 percig erélyesen keverjük. A szerves fázist 10 ml 2 n sósavoldattal és 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A narancsvörös, olajos ma­radékot kb. 2 ml etanolból kristályosítjuk. 22 mg (9%) 2,2,2-triklóretil-7/?-fenilacetamido-3-vinil-cef-3-em-4--karboxilátot kapunk, /ma x(EtOH): 297 nm (e 14100). 15. példa 2,2,2-Triklóretil-7/?-fenilacetamido-3-vinil-cef-3-em­-4-karboxilát 403 mg (0,5 mmól) [7/?-fenilacetamido-4-(2,2,2-triklóre­toxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfonium­bromidot 10 ml N,N-dimetilformamidban oldunk, és az oldathoz 3 ml 40%-os formaldehid-oldatot adunk. Az ol­datba erélyes keverés közben 400 mg dinátriumhidrogén­foszfát 5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A be­adagolás befejezése előtt fehér, kristályos anyag válik ki, amely a későbbi elemzés során a kívánt terméknek bizo­nyult. A reakcióelegyet 25 ml kloroformmal és 10 ml vízzel hígítjuk. A szilárd anyag feloldódik. A vizes fázist 25 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatokat egye­sítjük, 50 ml 2 n sósavoldattal és 4 x 25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 128 mg (54%) halványsárga 2,2,2-triklóretil-7/?-fenilacetamido-3--vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, Amax .(EtOH): 297 nm (e 13700). A terméket 2 ml etanollal eldörzsöljük. 75 mg (31,5%) fehér, szilárd anyagot kapunk, o. p.: 163 — 165 °C, (a)%: -54° (c = 1,15, DMSO), Amax (EtOH): 297 nm (e 13 550), vma x(CHBr 3 ): 3410 (NH), 1772 (azeti­din-2-on), 1730 (COOR), 1674 és 1500 (CONH) és 912 (=CH2 ) cm-1 . T(CDC13 ): 2,68 (5H, s, dH5 ), 2,84 (1H, dd, J 11 és 18 Hz) (Cif=CH2 ), 3,16 (1H, d, J 8 Hz, Nif), 4,13 (1H, dd, J 8 és 5 Hz, d-H), 4,48 (1H, d, J 5 Hz), d-H), 4,99 és 5,25 (2H, AB-q, J 12 Hz, CÜ2CCI3), 6,30 és 6,53 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2-Ü2), 6,37 (2H, s, C6 HjCif 2 ). Elemzés C19H17CI3N2O4S képletre (M = 475,8): Számított: C = 48,0%, H = 3,6%, Cl = 22,4%, N = 5 = 5,9%, S = 6,7%. Talált: C = 46,8%, H = 3,6%, Cl = 21,8%, N = 5,5%, S = 6,5%, C = 47,1%, H = 3,6%, N = 5,5%. 16. példa 17. példa 2,2,2-Triklóretil-7/?-fenoxiacetamido-3-vinil-cef-3--em-4-karboxilát 4,93 g (6 mmól) [7/?-fenoxiacetamido-4-(2,2,2-triklór­etoxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfonium­bromid 40 ml metilénkloriddal készített oldatához 24 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot és 80 ml 3%-os nátrium­hidrogénkarbonát-oldatot adunk. A kétfázisú elegyet 2 órán át erélyesen keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A narancsvörös, habszerű maradékot 150 g Kieselgel G-n kromatografáljuk, eluálószerként metilén­kloridot és 0,5%-os metilénkloridos aceton-oldatot hasz-10 (a) 2,2,2-Tnklóretil-7/?-formamido-3-vinil-cef-3-em­-4-karboxilát 357 mg (0,5 mmól) [7/?-formamido-4-(2,2,2-triklóretoxi­karbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfonium­bromid 20 ml metilénkloriddal készített oldatához erélyes 15 keverés közben 4 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot és 6 ml 4%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. A kétfázisú elegyet 45 percig keverjük, a szerves fázist el­választjuk, 20 ml 2 n sósavoldattal és 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 20 0,35 g olajos maradékot preparatív rétegkromatográfiá­nak vetjük alá [adszorbens: Kieselgel G (Merck PF254+300), eluálószer: 20%-osmetanolosaceton-oldat]. 84 mg (43,5%) krémszínű, habszerű 2,2,2-triklóretil-7/?-formamido-3-vi­nil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, /.„„«(EtOH): 297,5 25 nm (B 10700). r(CDCl3 ): 1,69 (1H, s, CifO), 2,81 (1 H, dd, J 11,5 és 18 Hz, Cif=CH2 ), 3,24 (1H, d, J 9 Hz, Nif), 4,05 (1H, dd, J 9 és 4,5 Hz, C7-ff), 4,43 (1H, d, J 18 Hz) és 4,55 (1H, d, J 11,5 Hz) (CH = Cif2 ), 4,90 (1H, d, J 4,5 Hz, C6 -if), 4,94 és 5,20 (2H, AB-q, J 12 Hz, 30 Cif2 CCl 3 ), 6,22 és 6,54 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2-H2). (b) 2,2,2-Triklóretil-7yS-amino-3-vinil-cef-3-em-4-kar­boxilát-hidroklorid 0,88 g (2,3 mmól) 2,2,2-triklóretil-7/?-formamido-3-vinil­-cef-3-em-4-karboxiláthoz 5 ml száraz metanolt adunk. 35 Kevés szilárd anyag válik ki. A szuszpenzióhoz 5 °C-on, hűtés és keverés közben 0,53 ml foszforoxikloridot cse­pegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig kb. 5 °C-on tart­juk, majd 20 ml éterrel hígítjuk. Szilárd anyag nem válik ki. Az oldószerelegyet lepároljuk, és az olajos maradék-40 hoz kb. 10 ml étert adunk. A kivált fehér szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,765 g (85%) 2,2,2--triklóretil-7y?-amino-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát-hid­rokloridot kapunk. Amax (MeOH): 295 nm (e 10150), vmax (Nujol): kb. 2590 (NH 3 +), 1788 (azetidin-2-on), 1730 45 (COOR) és 946 ( = CH2 ) cm" 1 . r(DMSO-d 6 ): 2,86 (1H, dd, J 11 és 17,5 Hz, Cif=CH2 ), 4,13 (1H, d, J 17,5 Hz) és 4,45 (1H, d, J 11 Hz) (CH=Cif2 ), 4,64 (1H, d, J 5 Hz, d-H), 4,78 (1H, d, J 5 Hz, d-H), 4,81 és 4,98 (2H, AB-q, J 12 Hz, Cff2 CCl 3 ), 5,92 és 6,24 (2H, AB-q, 50 J 17 Hz, C2-Ü2), 6,31 (kb. 1H, d, JP _ H 11 Hz, kb. 0,1 m trimetilfoszfát). Mért érték: P = 0,78%. 60 25

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom