162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 51 52 nálunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, bepá­roljuk, és a színtelen olajos maradékot éterrel kristályo­sítjuk. Az oldószert eltávolítjuk. 0,50 g (17%) fehér, kris­tályos 2,2,2-triklóretil-7/y-fenoxiacetamido-3-vinil-cef­-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 136— 140 C (bomlás), («)ö: -33 (c=l,01, DMSO), ;.max (EtOH): 296 nm (e 12100), vmax (Nujol): 330 (NH), 1764 (azetidin-2-on), 1716(COOR), 1668ésl509(CONH)és920( = CH2 )cm-1 . T(Me2 SO-d 6 ): 0,81 (1H, d, J 8 Hz, Ntf), 2,67 és 2,99 (2H és 3H, 2m, C6 H 5 0), 3,01 (1H, dd, J 11 és 18 Hz, CH=CH2 ), 4,19 (ÍJ, dd, J 8 és 5 Hz, C 7 -/f), 4,24 (1H, d, J 18 Hz) és 4,55 (1H, d, J 11 Hz) (CH = CH2 ), 4,71 (1H, d, J 5 Hz, C6 -#), 4,79 és 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz, C/Í2CCI3), 5,36 (2H, s, C6 H 5 OC// 2 ), 5,98 és 6,34 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 -H 2 ). 18. példa Difenilmetil-7/?-fenoxiacetamido-3-vinil-cef-3-em­-4-karboxilát 1,28 g (1,5 mmól) [4-difenilmetoxikarbonil-7/í-fenoxi­acetamido-cef-3-em-3-il-rnetil]-trifenilfoszfoniurn bro­mid 12 ml metilénkloriddal készített oldatához erélyes keverés közben 6 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot és 18 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. A kétfázisú rendszert 30 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 10 ml 2n sósavoldattal és 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A narancsvörös, olajos maradékot 75 g Kieselgel G-n (Merck-gyártmány) kromatografáljuk, eluálószerként ben­zolt és 5%-os benzolos etilacetát-elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékként kapott 306 mg fehér gélt 20 ml éterrel el­dörzsöljük. 193 mg (24%) difenilmetil-7/í-fenoxiacetamido­-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 130 — 132 C, («)g: -81 (c = 1,18, DMSO), ;.max(EtOH): 294 nm (1: 14200), vmax (CHBr 3 ): 3420 (NH), 1785 (aze­tidin-2-on), 1722 (COOR), 1692 és 1522 (CONH) és 910 (=CH2 ) cm-1 . T(CDC13 ): 2,3-2,8 és 3,0 (12H és 4H, 2 m, (C6 H 5 ) 2 CH, C6 H 5 0 és N/f), 2,98 (1H, dd, J 12 és 18 Hz, C/f = CH2 ), 3m01 [1H, s, (C6 HshCH\, 4,11 (1H, dd, J 9 és 5 Hz, C7 -/f), 4,59 (1H, d, J 18 Hz) és 4,74 (1H, d, J 12 Hz) (CH=C//2 ), 4,98 (1H, d, J 5 Hz, C6 -/f), 6,47 (2H, s, C 6 H 5 OC// 2 ), 6,35 és 6,58 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2-H2). 19. példa Difenilmetil-7^-formamido-3-vinil-cef-3-em-4-karbo­xilát 1,875 g (2,5 mmól) [4-difenilmetoxikarbonil-7/?-form­amido-cef-3-em-3-il-rnetil]-trifenilfoszfoniumbromid 20 ml metilénkloriddal készített oldatához erélyes keverés közben 10 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot és 30 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, A kétfázisú rendszert 25 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 20 ml 2 n sósavoldattal és 20 ml vízzel mos­suk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az 1,68 g narancsvörös, habszerű maradékot 75 g Kieselgel G-n (Merck-gyártmány) kromatografáljuk, eluálószerként 10%-os, ill. 17%-os metilénkloridos aceton-oldatot hasz­nálunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és be­pároljuk. 334 mg (32%) halványsárga, kristályos difenil­metil-7//-formamido-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot ka­punk, o. p.: 148-152 °C (bomlás), (aj%: -66° (c = 1,19, DMSO), /.max(EtOH): 295 nm (e 9350), v max (CHBr 3 ): (NH), 1787 (azetidin-2-on), 1725 (COOR), és 1696 és 1500 (CONH) cm-1 . r(CDCl 3 ): 1,78 (1H, s, C/ZO), 2,4-2,8 [10H, m, (C6 // 5 bCH], 2,96 (1H, dd, J 11 és 18 Hz, C//=CH2 ), 3,01 [1H, s, (C 6 H 5 hC//], 3,29 (1H, d, J 9 Hz, N/f), 4,12 (1H, dd, J 9 és 5 Hz, C7 -/f), 4,55 (1H, d, 5 J 18 Hz) és 4,72 (1H, d, J 11 Hz) (CH = C//2 ), 5,02 (1H, d, J 5 Hz, Cb -H), 6,34 és 6,57 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2-H2). 20. példa 10 terc.Butil-7/y-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenil­acetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 1,565 g [7/í-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenil­acetamido)^4-terc.butoxikarbonil-cef-3-em-3-il-metil]­-trifenilfoszfoniumjodid 40 ml metilénkloriddal készített 15 oldatához 40 ml 2,5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát­oldatot és 4 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és az elegyet 25 percig erélyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1 n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az 1,5 g habszerű maradékot 20 0,05—0,2 mm szemcseméretű Kieselgel-en kromatografál­juk, eluálószerként 5:1, 4:1 és 3:1 arányú benzol:etil­acetát elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfiá­san azonos frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 350 mg amorf terc.butil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fe-25 nilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 114-128 C (bomlás), (a)D: -92,8 (kloroform), ;.max 293,5 nm (Í; 13920), vw(CHBr 3 ): 3440 (NH), 1780 (/i-laktám), 1720 (COOR), 1710 és 1500 (NHCOOR), 1695 és 1510 (CONH) és 904 (=CH2 ) cm"-'. T(CDC13 ): 30 2,96 (dd) és 4,62 (d) és 4,74 (d) (CH = CH2 , ABX rendszer, JAX 17 Hz, JBX 11 Hz, JAB 0 Hz), 3,11 (NH, d, J 9 Hz), 4,21 (C7-H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,3 (CHN/f, d, J 7 Hz), 4,78 (C/fNH, d, J 7 Hz), 5,1 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,43 és 6,65 (C2-CH2, AB-q, JAB 18 Hz) és 8,48 és 8,6 35 (terc.butil). 21. példa Difenilmetil-3-(prop-1 -enil)-7/?-(2-tienilacetamido)­-cef-3-em-4-karboxilát 40 20 ml (354 mmól) acetaldehid és 73 mg (0,6 mmól) benzoesav 50 ml száraz metilénkloriddal készített olda­tához keverés közben, 23 C-on, 30 perc alatt 1,528 g (2 mmól) difenilmetil-3-(trifenilfoszforanilidén-metil)-7/?­-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot adunk. Az 45 elegyet további 4 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 ml etilacetáttal extraháljuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűr­letet 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, szá-50 rítjuk és bepároljuk. Az 1,58 g habszerű maradékot 0,05 — 0,2 mm szemcseméretű Kieselgel-en kromatografál­juk, eluálószerként 10:1 arányú benzol: etilacetát elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfiásan azonos frak­ciókat egyesítjük és bepároljuk. 178 mg (17%) halvány-55 sárga, kristályos difenilmetil-3-(prop-l-enil)-7/y-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 144— 148 °C (bomlás), RF: 0,58, (a) D : -25,9" (kloroform), /.raax 286,5 nm (e 7900), A in f237 nm (1: 13 200). A termék NMR spektrum alapján 5—10% transz-izomert és 90 — 60 95% cisz-izomert tartalmaz. Az NMR spektrumban a kö­vetkező sávok jelennek meg: r 3,96 (—C//=CHCH3, d, J 12 Hz), 4,51 (=C/fCH3 , dd, J 12 és 7 Hz) és 8,61 (CH = CHCHj, metil dd, J 7 és 0,5 Hz). 26

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom