162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
162408 43 44 keverjük. Az elegyhez egy részletben 190 ml 40%-os formaldehid-oldatot és 750 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és ä kétfázisú elegyet erélyesen keverjük. Az elegyet +20 C-ra hagyjuk melegedni, és egy órán át +20 C-on tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 800 g Kieselgel G-n (Merck-gyártmány, 0,05—0,2 mm szemcseméretű termék) kromatografáljuk. Eluálószerként 2 liter 15:1 arányú benzol:etilacetát elegyet és 2 liter 10:1 arányú benzol: etilacetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. 13,53 g (63%) halványsárga, habszerű terc.butil-7/?-fenoxiacetamido-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, (a)D: -44 (c=l,00, DMSO), ;.ma x(EtOH): 292,5 nm (« 15300), /.i„r: 269,5 és 276,5 nm (Í; 10000 és 12400), a termék NMR spektruma az A(iii) fejezet 11(a) példájában előállított vegyületével azonos. 13. példa (a) terc.Butil-7/í-amino-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát hidrogén-p-toluolszulfonát 833 g (2 mmol) terc.butil-7/y-fenoxiacetamido-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 10 ml száraz metilénkloriddal készített oldatához 0 C-on 237,0 mg (1,5 ekvivalens) száraz piridint és 625 mg foszforpentakloridot adunk. A szuszpenziót 15 perc alatt 23 C-ra hagyjuk melegedni (ezalatt a szilárd anyagok feloldódnak), majd 1,75 órán át 23 °C-on keverjük. A kapott narancsvörös oldatot 5 ml száraz, —20 °C-os metanolba csepegtetjük keverés közben. Az oldószerelegyet vákuumban lepároljuk, és az olajos maradékot 5 ml víz és 10 ml etilacetát között megosztjuk. A vizes fázist 5 ml etilacetáttal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, és 5 ml 0,5 n vizes sósavoldattal mossuk. A vizes fázist és a savas mosófolyadékot egyesítjük, 380 mg (2 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 2 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 30 percig 5 °C-on tartjuk. Szilárd anyag nem válik ki. Az elegyhez 5 ml etilacetátot adunk, és az elegyet 2 n nátriumhidroxidoldattal pH = 4,9 értékre lúgosítjuk. A vizes fázist 5 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 380 mg (2 mmól) p-toluolszulfonsav-moíiohidrát 15 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Fehér szilárd anyag válik ki. A szuszpenziót 1 órán át hűtőszekrényben tartjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 467 mg (51%) terc.butil-7/?-amin0"3-vinil-cef-3-em-karboxilát-hidrogén-p-toluolszulfonátot kapunk, o. p.: 200°C, (a)B: -80° (c = 1,03, metanol), /max.(metanol): 293,5 nm (i: 14350). Forró etanolos átkristályosítás után pelyhes szilárd anyagot kapunk, (a)fó: —82° (c = 1,01, metanol), ;.ma x(metanol): 222 és 295-296 nm (c 15 700 és 15300), Vmax(Nujol): kb. 2600 (NH3 + ), 1770 (azetidin-2-on), 1716 (CÜÜR), 1142 (S03 -) és 906 (=CH 2 ) cm -'. r(DMSO-d 6 ): 2,45 (2H, d, J 8 Hz, Ctf=C-S03 -), 2,84 (2H, d, J 8 Hz, CH=C-CH3 ), 3,11 (1H, dd, J 11,5 éd 17,5 Hz, C//= =CH2 ), 4,28 (1H, d, J 17,5 Hz) és 4,58 (1H, d, J 11,5 Hz) (CH=C#2 ), 4,69 és 4,78 (1H és 1H, 2 d, J 5 Hz, d-H és C6 -fí), 6,01 és 6,33 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2-H2), 6,71 (3H, s, CF3C6H4), 8,51 [9H, s, COOC(CH3 ) 3 ]. Elemzés C20H26N2O6S2 képiette (M = 454,6): Számított:C = 52,8%, H = 5,8%, N = 6,2%, S = 14,1% Talált: C = 52,3%, H = 5,9%, N = 5,8%, S = 14,2%, C = 52,5%, H = 5,9%, N = 6,1%. (b) A terc.butil-7/^amino-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát acilezése (i) p-Nitro-fenilecetsavval 1,14 g (2,5 mmól) terc.butil-7/?-amino-3-vinil-cef-3-em-5 -4-karboxilát-hidrogén-p-toluolszulfonát 25 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 10 ml 4%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és a kétfázisú elegyet a szerves fázis kitisztulásáig rázzuk. A vizes fázist 10 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat 10 egyesítjük, 10 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az így kapott terc.butil-7/í-amino-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát-oldathoz keverés közben 515 mg (1 ekvivalens) diciklohexilkarbodiimid 10 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 5 perc 15 alatt 453 mg (1 ekvivalens) p-nitro-fenilecetsav 15 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet 2 órán át 30 C-on keverjük. A kivált N,N'-diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, a szűrletet 50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml víz-20 zel, 25 ml 2 n sósavoldattal és 25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A narancsvörös, kocsonyás maradékot 150 ml etilacetáttal eldörzsöljük, az oldhatatlan diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 1,02 g (92%) terc.butil-25 -7/i-(p-nitro-fenflacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk (lásd: 2. táblázat). A 13(b) (i) példában leírt acilezést a következő reagensekkel ismételjük meg: (ii) fenilecetsav 30 (iü) S-benzil-tioecetsav (iv) fenilglioxilsav (v) p-trifenilmetilamino-fenilecetsav (vi) S-fenil-tioecetsav (vii) cianoecetsav 35 (viii) D(—)-a-formiloxi-a-fenilecetsav (ix) D(—)-a-diklórecetoxi-«-fenilecetsav (x) brómecetsav (xi) fenilmalonsav-mono-terc.butilészter 40 A 13(b) (i)—(xi) példát a 2. táblázatban foglaljuk össze. A 13(b) (i) — (xi) példákban előállított termékek bromoformban felvett infravörös spektruma és deuterokloroformban felvett NMR spektruma alátámasztja a vegyületek terc.butil-7j8-acilamido-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát szerkezetét. A spektrumok alapján a nyers termékek 45 5—20% N,N'-diciklohexilkarbamid- és/vagy N-acil-N,N'-diciklohexilkarbamid-szennyezést tartalmaznak. Megjegyzések a 2. táblázathoz: x inflexió +• a savas mosást elhagytuk 50 A a mosást nátriumhidrogénkarbonát-oldat helyett 50 ml 0,2 m foszfátpufferrel (pH = 7) végeztük 4 a nátriumhidrogénkarbonátos és 2 n sósavas mosást elhagytuk. 55 60 65 22
