162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
45 162408 2. táblázat (B) reakcióegyenlet 46 Példa száma (A) vegyület és (B) vegyület RCOOH mmól hozama, súly% J i *. J\ cm 13b (i) p-nitro-benzil 2,5 92 281-282 432 13b (ii) benzil 3,5 88 293 232 13b (iii) benziltiometil 3 70 294,5 317 13b (iv) benzoil 3 90 f 257,5 ^288 335 330 13b (v) p-trifenilmetil-amino-benzil + 3,5 90 f251 W 184 144 13b (vi) feniltiometil 3,5 90 Í247 •-293 219 329 13b (vii) cianometil 3,5 97 293 409 13b (viii) D-a-formiloxibenzil/J 1 92 293,5 284 13b (ix) D-a-diklóracetoxibenzilsp 2,66 103 293,5 233 13b (x) brómmetil 5 100 294 335 13b (xi) DL-a-terc.butoxikarbonilbenzil 3 89 293,5 264 13(b) (ix) példa (folytatása) terc.Butil-7/HD-a-hidroxi-a-fenilacetamido)-3-vinil- 25 -cef-3-em-4-karboxilát 1,42 g (2,7 mmól) terc.butil-7/?-(D-a-diklóracetoxi-a-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 30 ml metilénkloriddal készített oldatához 30 ml 4%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és az elegyet 5 órán 30 át e-':íyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A narancsvörös, habszerű maradékot 50 g 0,05 — 0,2 mm szemcseméretű Kieselgel G-n (Merck-gyártmány) kromatografáljuk, eluálószerként 300 ml 19:1 arányú 35 benzol: etilacetát elegyet és 200 ml 9 :1 arányú benzol: etilacetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. 485 mg (43%) halvány narancsvörös, kristályos terc.butil-7/?-(D-a-hidroxi-a-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, /.max 40 (EtOH): 294 nm (e 13750). r(CDCl3): 2,62 (5H, s, C6//5), 2,86 (1H, d, J 9 Hz, N//), 2,94 (1H, dd, J 11 és 18 Hz, CH=CH2 ), 4,25 (1H, dd, J 9 és 5 Hz, d-H), 4,59 (1H, d, J 18 Hz) és 4,70 (1H, J 11 Hz) (CH=C#2 ), 4,87 (1H, s, CHOH), 5,04 (1H, d, 5 Hz, C6 -H), 45 6,35 és 6,59 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 -H 2 ), 8,47 [9H, s, COOC(CH3 ) 3 ]. 13(b) (x) példa (folytatása) 50 terc.Butil-7/S-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tioacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 1,95 g (4,83 mmól) terc.butil-7/*-brómacetamido-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 40 ml dioxánnal készített oldatához 575 mg (0,9 ekvivalens) 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tia- 55 diazol 10 ml dioxánnal készített oldatát adjuk, majd az elegyhez keverés közben 0,68 ml (1 ekvivalens) trietilamint adunk. Azonnal csapadék válik ki. A szuszpenziót 30 percig keverjük, miközben a 10. és 20. percben 40—40 mg (0,06 ekvivalens) 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tia- 60 diazolt adunk hozzá. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 50 ml etilacetát és 2 n sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist 20 ml 4%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 2,08 g (95%) terc.butil-7/£-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tioacetarnido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. /.ma x(EtOH): 287 nm (Ej/», 323), Vmax(CHBr3 ): 3390 és 3260 (NH), 1773 (azetidin-2-on), 1710 (COOR) és 1680 és 1516 (CONH) cm-1 . r(CDCl 3 ): 1,81 (1H, d, J 9 Hz, Ni/), 2,91 (1H, dd, J 11 és 18 Hz, CH=CH2 ), 4,18 (1H, dd, J 9 és 5 Hz, Cy-H), 4,59 (1H, d, J 18 Hz) és 4,70 (1H, d, J 11 Hz) (CH = Ctf2 ), 5,02 (1H, d, J 5 Hz, C6 -H), 5,95 (2H, s, SCH2 ), 6,34 és 6,59 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 -H 2 ), 7,28 (3H, s, C#3 -C=C) 8,47 [9H, s, COOC(CH 3 ) 3 ]. (c) A terc.butil-7/?-acilamido-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsavészterek észter-csoportjának lehasítása A következőkben felsorolt terc.butilésztereket az A(iii) fejezet 11(b) példájában leírt módon trifluorecetsavval és anizollal a megfelelő 7y?-acilamido-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsavakká alakítjuk. A termékek fizikai állandóit a 3., 4. és 5. táblázatban foglaljuk össze. (1) terc.butil-7/?-(p-nitro-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát [13(b) (i) példa folytatása] (2) terc.butil-7/?-fenilacetamido-3-vinil-cef-3-em-4--karboxilát [13(b) (ii) példa folytatása] (3) terc.butil-7/?-benziltioacetamido-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát [13(b) (iii) példa folytatása] (4) terc.butil-7/?-fenilglioxamido-3-vinil-cef-3-em-4--karboxilát [13(b) (iv) példa folytatása] (5) terc.butil-7/?-feniltioacetamido-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát [13(b) (vi) példa folytatása] (6) terc.butil-7/?-cianoacetamido-3-vinil-cef-3-em-4--karboxilát [13(b) (vii) példa folytatása] (7) terc.butil-7/?-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát [13(b) (viii) példa folytatása] (8) terc.butil-7/?-(D-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3--vinil-cef-3-em-4-karboxilát [13(b) (ix) példa folytatása] (9) terc.butil-7y?-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tioacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát [13(b) (x) példa folytatása] 23
