162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 41 42 10 x 2,5 cm méretű oszlopon szűrjük, az oldószert vákuum­ban lepároljuk, és a kristályos maradékot éterrel mossuk. 1,6 g (64%) apró tűkristályos, tiszta difenilmetil-7/f-(D-2--terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-3-vinil­-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, a tiszta termék 200 — 202 C-on olvad. (a)D: -129° (kloroform), /. max .: 294,5 nm (« 14400), vmax : 3395 (NH), 1780 (/í-laktám), 1712 (COOR), 1690 és 1500 (CONH) és 912 (CH = CH2 ) cm-'. r(CDCb): 3,05 (C//-fenil2 ), 3,03 (C//=CH 2 , dd, J 17 és 11 Hz), 3,08 (NH, d, J 9 Hz), 4,23 (C7 -H, dd, J 9 és 4,5 Hz), 4,28 (CH-W7, d, J 7 Hz), 4,65 és 4,79 (CH = =CH2 , két d, J 17 és 11 Hz), 4,77 (C//-NH, d, J 7 Hz), 5,10 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,46 és 6,70 (C 2 -CH, AB-q, J 18 Hz), 8,58 [C(CH3 ) 3 ]. Elemzés C35H35N3O6S képletre: Számított: C = 67,2%, H = 5,65%, N = 6,7%, S = 5,1% Talált: C = 66,6%, H = 5,6%, N = 6,4%, S = 5,l% (c) 7/?-(D-2-Amino-2-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3--em-4-karbonsav 1,4 g difenilmetil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino­-2-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 1,4 ml anizollal készített oldatához 23 °C-on 5,6 ml trifluorecet­savat adunk. 4 perc elteltével az oldószerelegyet vákuum­ban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és vizes tri­fluorecetsav (kb. 0,25 ml) között megosztjuk. A vizes fá­zist elválasztjuk, az etilacetátos oldatot 6 x 30 ml, az elő­zőnél hígabb vizes trifluorecetsav-oldattal mossuk. A vi­zes oldatból vákuumban kiűzzük az etilacetát nyomait, majd az oldatot kb. 30 percig szobahőmérsékleten tart­juk. A kivált terméket (221 mg) leszűrjük. A vizes olda­tot fagyasztva szárítjuk, és a maradékot kevés vízben (kb. 20 ml) felvesszük, majd az elegyet szűrjük. Újabb 350 mg kristályos terméket kapunk. A fenti eljárással ösz­szesen 571 mg apró prizmás kristályos 7/?-(D-2-amino-2--fenflacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, o. p.: 190 °C (bomlás), (a)D: -96,2° (5%-os nátriumhid­rogénkarbonát-oldat), imax (0,2 m foszfátpuffer, pH = 7): 287,5 nm (Í; 11360), vmax : kb. 3540 (H 2 0), 2600 (NH 3 ), 1750 (/Maktám), 1690 és 1530 (CONH), 1570 (COO) és 920 (C = CH2 ) cm-1 . r(CF 3 COOH): 2,2 (NH 3 +), 2,42 (fenil), 2,63 (C//=CH2 , dd, J 17 és 11 Hz), 4,22 (C 7 -H, részben összemosódó dd), 4,24 és 4,36 (CH=Cií2 , két d, J 17 ill. 11 Hz), 4,46 (CH-NH3, összemosódott q), 4,78 (C6 -H, d, J 4,5 Hz) és 6,37 (C 2 -CH 2 ). R F : 0,15 („B" rendszer). Elemzés Ci7 Hi7N 3 0 4 S.2H 2 0 képletre: Számított: C = 51,6%, H = 5,35%, N = 10,65%, S = = 8,1%. Talált: C = 51,7%, H = 5,2%, N = 11,0%, S = 8,1%. 11. példa (a) terc.Butil-7/?-fenoxiacetamido-3-vinil-cef-3-em­-4-karboxilát 1,49 g (2 mmól) [4-terc.butoxikarbonil-7/?-fenoxiacet­amido-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid 30 ml metilénkloriddal készített oldatához 9 ml 40%-os formaldehid-oldatot, majd 30 ml 3%-os vizes nátriumhid­rogénkarbonát-oldatot adunk. A kétfázisú elegyet 30 per­cig kb. 25 °C-on keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldato­kat egyesítjük, 30 ml 2 n sósavoldattal, 30 ml vízzel és 30 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g Kiesel­gel G-n kromatografáljuk (Merck-gyártmány), eluálószer­ként 2,5%-os, 10%-os, végül 20%-os acetonos metilén­klorid-oldatot használunk. A megfelelő frakciókat egye­sítjük, bepároljuk, és a 0,595 g habszerű maradékot eta­nolból kristályosítjuk. 0,352 g (42,5%) terc.butil-7/í­-fenoxiacetamido-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, 5 o. p.: 98,5-100 C, («)$: -47 (c=l,08, DMSO), /.max(metanol): 292 nm (« 14650), /:mf. 270 és 277 nm (« 10000 és 12200), iWx(Nujol): 3350 (NH), 1778 (aze­tidin-2-on), 1708 (COOR), 1678 és 1522 (CONH) és 911 (=CH2 ) cm-1 . r(DMSO-d 6 ): 0,84 (1H, d, J 8 Hz, Nfl), 10 2,66 és 2,99 (2H és 3H, 2 m, C6//5O), 3,17 (1H, dd, J 11 és 18 Hz, C//2 CH 2 ), 4,24 (1H, dd, J 8 és 5 Hz, CT-H), 4,36 (1H, d, J 18 Hz) és 4,65 (1H, d, J 11 Hz) (CH = C#2 ), 4,79 (1H, d, J 5 Hz, C6 -H), 5,36 (2H, s, C6 H s OCH 2 ), 6,09 és 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 -H 2 ), 15 8,48 [9H, s, COOC(CH3 ) 3 ]. Elemzés C2 iH 24 N 2 0 5 S képletre (M = 416,5): Számított: C = 60,6%, H = 5,8%, N = 6,7%, S = 7,7%. Talált: C = 60,1%, H = 5,8%, N = 6,3%, S = 7,7% C = 60,4%, H = 5,8%, N = 6,5%. 20 (b) 7/?-Fenoxiacétamido-3-vinil-cef-3-em-4-karbön­sav 1,67 g (4 mmól) terc.butil-7/?-fenoxiacetamido-3-vinil­-cef-3-em-4-karboxilátot 16 ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldathoz egyszerre 5 ml anizolt adunk. Az oldatot 25 10 percig kb. 25 °C-on tartjuk, majd az oldószerelegyet vákuumban lepároljuk. A maradékot 75 ml etilacetát és 75 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves oldatot 50 ml nátriumhidrogénkar­bonát-oldattal extraháljuk, a vizes oldatokat egyesítjük. 30 tömény sósavoldattal, pH = 2 értékre savanyítjuk és 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldato­kat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,495 g halvány narancsszínű habot enyhe melegítés közben kb. 10 ml 35 etanolban oldjuk, és az oldatot 2 órán át —16 °C-on tartjuk. 1,05 g (73%) fehér, pelyhes anyag formájában 7/?-fenoxiacetamido-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsavat ka­punk, o. p.: 95-97 °C, (a)ft: -26,8° (c =1,01, DMSO), /.max(EtOH): 290,5 nm (B 14300), /.i„f : 271 és 278,5 nm 40 (« 10400 és 12300), iw(Nujol): 3300 (NH), 1770 (azeti­din-2-on),kb.2600ésl710(COOH), 1670 és 1530(CONH) és917(=CH2 ) cm-1 . r(DMSO-d 6 ): 0,83 (1H, d, J 8,5 Hz, Nfí), 2,66 és 2,99 (2H és 3H, 2 m, Q//5O), 3,00 (1H, kissé összemosódott dd, J 11 és 18 Hz, C#=CH2 ), 4,23 45 (1H, dd, J 8,5 és 4,5 Hz) (C7 -//), 4,36 (1H, d, J 18 Hz) és4,65(lH,d,Jll Hz) (CH = C7/2 ), 4,81 (1H, d, J 4,5 Hz, d-H), 5,36 (2H, s, C6 H 5 OC// 2 ) 6,09 és 6,41 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 -H 2 ), 6,50 és 8,91 (0,2 mól etanol). Rp („A" rendszer): 1,67. 50 Elemzés Ci7 Hi 6 N 2 0 5 S képletre (M = 360,4): Számított: C = 56,65%, H = 4,5%, N = 7,8%, S = 8,9% Talált: C = 54,45%, H = 4,6%, N = 7,2%, S = 8,2%, 8,3%. 55 12. példa terc.Butil-7/?-fenoxiacetamido-3-vinil-cef-3-em-4-kar­boxilát 24,97 g (50,5 mmól) terc.butil-3-brómmetil-7/?-fenoxi­-acetamido-cef-3-em-4-karboxilát-l/J-oxid és 16,4 g tri-60 fenilfószfin (1,25 ekvivalens) 300 ml száraz metilénklorid­dal készített oldatát 16 órán át kb. 20 °C-on keverjük, majd —20 °C-ra hűtjük. Az elegyhez —20 °C-on, keverés közben, 30 perc alatt 7,34 ml (1,5 ekvivalens) foszfortri­bromid 100 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát 65 adjuk, majd az elegyet további 1 órán át —20 °C-on 21

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom