162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
162408 5 6 származékait, így az N-benzoil-5-aminoadipiol-csoportot smlítjük meg; R'/i3 Ry -CO-CO- általános képletű helyettesített glioxililcsoportok, ahol Ry alifás, aralifás vagy aromás :soportot, pl. tienilcsoportot, fenilcsoportot, vagy molo-, di- vagy tri-helyettesített fenilcsoportot jelent. A fenilcsoport helyettesítői közül a következőket említjük meg: egy vagy több halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, metoxicsoport, metilcsoport, aminocsoport, vagy kondenzált benzolgyűrű. E csoportba tartoznak továbbá i fenti helyettesített glioxililcsoportok a-karbonil-származékai; illetve R'/H Formilcsoport. Az egyéb cefalosporin-származékok előállításának kiindulási anyagaként felhasznált (I) általános képletű vegyületekben R1 a következő csoportokat jelentheti: R'/i5 Szénhidrogén-oxi-karbonil- és helyettesített szénhidrogén-oxi-karbonil-csoport (ahol a 7-es helyzethez kapcsolódó aminocsoport uretáncsoport része lehet), pl. rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, így metoxikarbonil-, etoxikarbonil- és terc.butoxikarbonil-gyök, halo-rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, így 2,2,2-triklóretoxikarbonil-gyök, aralkoxikarbonil-csoport, így benziloxikarbonil-, 4-metoxi-benziloxikarobnil-, difenilmetoxikarbonil- és 4-nitro-benziloxikarbonil-gyök, cikloalkoxikarbonil-csoport, így adamantiloxikarbonil-gyök; R'/i6 Haloformil-, pl. klórformilcsoport; Az (I) általános képletű vegyületek közül igen jelentősek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb esetét képező (II) általános képlettel jellemezhető származékok — ahol R aromás csoportot, pl. fenilcsoportot, halogénatommal, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkilmerkapto- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy heterociklusos csoportot (előnyösen 5 vagy 6 tagú, legalább egy kén-, nitrogén- vagy oxigén-heteroatomot tartalmazó csoportot, pl. tien-2-il- vagy tien-3-il-csoportot) jelent, és X1 aminocsoportot, helyettesített aminocsoportot, így acilamidogyököt, hidroxilcsoportot vagy helyettesített hidroxilcsoportot, így aciloxigyököt képvisel. Ugyancsak rendkívül előnyösek a (II) általános képletű vegyületek nem-toxikus származékai, pl. bázisokkal vagy savakkal képzett sói, illetve az X1 helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek aldehidekkel vagy ketonokkal, pl. acetonnal vagy metiletilketonnal képezett származékai. A (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a tiszta diasztereomerek, vagy diasztereomer-elegyek formájában használhatjuk fel. Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek D-konflgurációjú R2CH(X')COOH általános képletű savakból vezethetők le, ahol R2 jelentése a fenti. Az utóbbi anyagok közül a D-(—)-fenilglicin-származékokat és azok sóit emeljük ki. A (II) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően értékes hatással rendelkezik az ezen vegyületek szűkebb esetét képező (III) képletű 7/?-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsav. A 7/HD-2-amino-2-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsav az in vitro körülmények között végzett kísérletekben gram-pozitív és gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben hatásos, széles spektrumú antibiotikumnak bizonyult. Állatkísérletekkel megállapítottuk, hogy e vegyület in vivo körülmények között igen stabil. A (III) képletű vegyület különös előnye, hogy orális adagolás esetén jól felszívódik, és kedvező vérszintet biztosít. A (III) képletű vegyület orális adagolás esetén is jelentős antibakteriális hatást fejt ki. Szakember számára ismert, hogy a gyógyászati hatóanyagok értékét nagymértékben fokozza az a körülmény, hogy szájon át beadva is jól felszívódnak. 5 Rendkívül értékesek továbbá a (III) képletű vegyülettel rokon szerkezetű, (IV) általános képletű vegyületek és sóik — ahol R2 jelentése a fent megadott, és R a és R b azonos vagy különböző, 1 —4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. A (IV) általános kép-10 létű vegyületek izomereket képezhetnek (VQ-. J. Org. Chem. 1966, 31, 897). A találmány szerint előállított vegyületek sói (a) szervetlen bázisokkal, pl. alkálifém-, így nátrium- vagy kálium-, alkáliföldfém-, így kalciumvegyületekkel, vagy szer-15 ves bázisokkal, így prokainnal vagy dibenzil-etiléndiaminnal képzett sók, vagy (b) savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, p-toluolszulfonsavval vagy metánszulfonsavval képezett addíciós sók lehetnek. A találmány szerint előállított 20 vegyületek továbbá pl. amino-, kvaterner amino- vagy szulfonsavcsoportokat tartalmazó polisztirol-gyantákkal, vagy karboxilcsoportokat tartalmazó gyantákkal, így poliakrilsav-gyantával is képezhetnek sókat. A gyanták adott esetben térhálós polimerek lehetnek — ilyen anyagok pl. 25 a megfelelő csoportokat tartalmazó sztirol-divinilbenzol kopolimerek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása Az (I) általános képletű cefalosporin-származékokat, ahol R1; R 3 és R 4 jelentése a fenti, a találmány szerint 30 úgy állíthatjuk elő, hogy (a) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R1 karbonsavból levezethető acilcsoportot jelent, R 6 hidrogénatomot vagy a karboxilcsoportra felvihető védőcsoportot jelent, Z jelentése = S vagy = SO-csoport (a vagy ß) 35 és R szerves csoportot képvisel — vagy az (V) általános képletű vegyület ikerionos származékát R3—CÖ—R 4 általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatjuk — ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott — ; vagy (b) valamely (X) általános képletű vegyületet — ahol 40 R1, Z és R 6 jelentése a fent megadott — (XI) általános képletű foszforán-iliddel reagáltatunk — ahol R, R3 és R4 jelentése a fent megadott — ; vagy (c) valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol Z, R3, R 4 és R 6 jelentése a fent megadott — az 45 R1 — COOH általános képletű savnak megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk — ahol R1 jelentése a fent megadott —, és kívánt esetben (d) (i) a kapott z)2 -izomert a megfelelő zf 3 -izomerré alakítjuk; vagy 50 (ii) az amino- vagy karboxilcsoportok védőcsoportjait lehasítjuk; vagy (iii) a Z helyén =S—»O csoportot tartalmazó vegyületeket Z helyén =S csoportot tartalmazó származékokká redukáljuk. 55 Az áttekinthetőség kedvéért a következőkben a (XIII) általános képletű csoportot Q-val jelöljük. Az (I) általátos képletű vegyületek előállítása 3-foszforanilidén-származékokon keresztül Az (I) általános képletű vegyületeket a (D) reakció-60 sorozatban vázolt módon állíthatjuk elő 3-foszforanilidénszármazékokból. A képletekben X halogénatomot — azaz klór-, bróm- vagy jódatomot —, Y PR3 csoportot és R szerves csoportot jelent. Eljárhatunk úgy is, hogy kiindulási anyagként Y helyén—PO(OR)2 csoportot tartalmazó ve-65 gyületeket használunk fel. 3
