162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

25 162408 26 C6 H), 5,34 és 5,50 (2H, AB-q, J 10 Hz, CH2Br), 5.97 és 6,22 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2-H 2 ). 6,25 és 6,47 (2H, AB-q, J 14 Hz). Elemzés Ci8Hi6BrCl 3N20 5 S képletre (M = 558,7): Számított: C = 38,7%, H = 2,9%, N = 5,0%, S = 5,7%. összes halogén: 4,00 ekvivalens/mól termék. Talált: C = 38,6%, H = 2,7%, N = 4,8%, S = 5,8%. Összes halogén: 3,95 ekvivalens/mól termék. A végtermék előállítása: 56 mg (0,1 mmól) 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/Afe­nilacetamido-cef-3-em-4-karboxilát-ljö-oxid 0,5 ml meti­lénkloriddal készített oldatához 52 mg (2 ekvivalens) tri fenilfoszfin 0,5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk 30 perc elteltével az elegyből mintát veszünk, és vékony­réteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá (eluálószer: 4:1 arányú metilénklorid:aceton-elegy). A vékonyréteg­kromatográfiás elemzés szerint az elegy nem tartalmaz ki­indulási anyagot, és új termék képződött (RK = 0,0). Az oldószert lepároljuk, és a habszerü maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. 150—154 °C-on bomlás közben olvadó [7/í­-fenilacetamido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-cef-3-ern­-4-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid-l/J-oxidot kapunk. /.1MX268nm(E|ä 1 101)és275nm(E|& 101). v max (CHBr 3 ): 3400 (NH), 1803 (azetidin-2-on), 1732 (COOR), 1692 és 1510 (CONH) és 1034 (S-O) cm"1 . [4-terc.Butoxikarbonil-7/}-fenoxiacetamido-cef-3-em­-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid 1,80 g (3,72 mmól) terc.butil-3-brómmetil-7/?-fenoxi­acetamido-cef-3-em-4-karboxilát 4 ml etilacetáttal készí­tett oldatához 1,95 g (2 ekvivalens) trifenilfoszfin 6 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 2,42 g (87,5%) [4-terc.butoxikarbonil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfo­niumbromidot kapunk, o. p.: 144—146 °C, («)fó: +31 (c 0,95, DMSO), /.max (EtOH): 268 nm (e. 11300) és 275 nm (B 10400), vmax . (Nujol): 3400 (NH), 1778 (aze­lidin-e-on). 1692 és 1520 (CONH), 1690 (COOP) és 1430 (P+CeHs) cm-' r(Me2S04-d 6 ) 0,89 (1H, d, J 8 Hz, NH), 2,66 és 2,99 (2H és 3H, 2 m, CoHsO), 4,29 (1H, két AB-q centruma, JH-H 15 Hz, JP -H 16 Hz, C 3 HC 2 P+), 5,33 (2H. s. C6 H s OCH 2 ), 8,76 [9H, s, COOC(CH 3 ) 3 ]. (4-terc.Butoxikarbonil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em­-3-il-metil>trifenilfoszfoniumbromid-l/?-oxid 500 mg (1 mmól) terc.butil-3-brómmetil-70-fenoxiacet-amido-cef-3-em-4-karboxilát-lj8-oxid és 252 mg (2 ekviva­lens) trifenilfoszfin 4 ml metilénklorid és 3 ml tetrahidro­furan elegyével készített oldatát 1 órán át kb. 25 °C-on keverjük. AJcivált szilárd terméket leszűrjük, éterrel mos­suk és szárítjuk. 631 mg (83%) (4-terc.butoxikarbonil-7^­-fenoxiacetamido-cef-3-em-3-il-metil)-trifenilfoszfo­niumbromid-1/S-oxidot kapunk, o. p.: 192 °C, («)fj'5' +9,7° (c = 1,03, DMSO), /.max . (EtOH) 269,5 nm (e 10100 és 276 nm (e 10800), w. (CHBr3 ) 3375 (NH). 1794(azetidin-2-on), 1702(COOR), 1690 és 1518 (CONH), 1440 (P+-C6H5) és 1030 (S-O) cm-'. r(Me2 SO-d 6 ) 1,81 (1H, d, J 9,5 Hz, NH), 2,66 és 2,99 (2H és 3H, 2 m, QjtfsO), 3,97 (1H, dd, J 9,5 és 5 Hz, C7 -H), 4,75 és 4,91 (2H, 2 AB-q centruma, JH-H 15 Hz, JP _ H kb. 15 Hz, C3 -CH 2 P) 4,75 (1H, d, J 5 Hz, C 6 -H), 6,16 Í2H. széles s. C2-H2), 8,76 [9H, s, COOCÍCH,),]. Elemzés C18 H 18 BrN,06PS képletre (M = 671.7): Számított: C = 59,9",,, H = 5.0%, Br = 10,5%. N = 3,7%. Talált: C = 59.6%, H = 5,1%. Br = 11,7%. N = 3,2%. 5 (a) 2,2,2-Triklóretil-3-brómmetil-7/y-fenilacetamido­-cef-3-em-4-karboxilát 560 mg (1 mmól) 2.2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/<-fenil­acetamido-cef-3-em-4-karboxilát-l/#-oxid 25 ml száraz 10 metilénkloriddal készített oldatához -20 C alatti hőmér­sékleten, 15 perc alatt 0,14 ml (1,5 ekvivalens) foszfor­tribromid kb. 1,3 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet további 15 percig -20 C-on tartjuk, majd 2x10 ml 4%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-15 oldattal és 2x10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 419 mg (77%) halványsárga, habszerű 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/í-fenilacetamido­-cef-3-em-4-karboxüátot kapunk. («)D : —33,6 (c = 1,06, kloroform), /.max . (EtOH): 278 nm (Í: 7850), íw. 20 (CHBrj): 343 (NH), 1790 (azetidin-2-on), 1740 (COOR) és 1682 és 1508 (CONH) cm"1 . r(CDCl 3 ): 2,69 (5 H, s, C6 H 5 ), 3,60 (1H, d, J 10 Hz, NH), 4,16 (1H, dd, J 10 és 5 Hz) C7 -H), 4,98 és 5,22 (2H, AB-q, J 12 Hz. C//2 CC1 3 ), 5,00 (1H, d, J 5 Hz, C 6 -H), 5,60 (2H, s, 25 C3 -C// 2 Br), 6,23 és 6,60 (2H, AB-q, J 18 Hz, C 2 -// 2 ), 6,38 (2H, s, C6 H 5 C// 2 ). (b) [7/í-Fenilacetamido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)­-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid 5,2 g (kb. 9,5 mmól) 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7^-30 -fenilacetamido-cef-3-em-4-karboxilát etilacetátos oldatá­hoz keverés közben 4,98 g (2 ekvivalens) trifenilfoszfin 30 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az adagolást 15 percig végezzük. Az elegyet 2 órán át fénytől védve keverjük, majd a kivált szilárd terméket leszűrjük, etil-35 acetáttal mossuk és szárítjuk. 6,17 g (81%) [7/^fenilacet­amido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]­-trifenilfoszfoniumbromidot kapunk, /.max . (EtOH) 268,5 nm (e 10450) és 275,5 nm (/; 10050), vn««(CHBrj): 3412 (NH), 1784 (azetidin-2-on), 1722 (COOR), 1678 és 40 1498 (CONH) és 1440 (P+ -C 6 H 5 ) cm-'. (a) terc.Butil-3-brómmetil-7/?-formamido-cef-3-em­-4-karboxilát 3,95 g (10 mmól) terc.butil-3-brómmetil-7/?-formamido-45 -cef-3-em-4-karboxilát 85 ml száraz metilénkloriddal készí­tett oldatához -20 °C-on 1,43 ml (15 mmól) foszfor­tribromid 9 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 17 percig -20 C-on tartjuk, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. 50 A szerves réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 3,45 g (91%) krémszínű, habszerű terc.butil-3-brómmetil-7/?-formamido-cef-3-em-4-karb­oxilátot kapunk, (a)%: +19,3° (c = 0,91, kloroform), /.max (EtOH) 270,5 nm (r, 5300), vmax (CHBrj): 3420 (NH), 55 1790 (azetidin-2-on), 1720 (COOR), 1700 és 1505 (CONH) cm-'. r(CDCl3 ): 1,76(1 H, s, CtfO), 3,25 (1 H, d, J 9 Hz, NH), 4,15 (1H, dd, J 9 és 5 Hz, C7 -H), 5,02 (1H, d, J 5 Hz, C6 -H), 5,61 (2H, s, C 3 -CH 2 Br), 6,30 és 6,54 (2H, AB-q. J 18 Hz. C,-H,). 8.44 pH, 60 s, COOC(CH3 ) 3 ]. (b) (4-terc.Butoxikarbonil-7/?-formamido-cef-3-em­-3-il-metil)-trifenilfoszfoniumbromid (i) 340 mg (0,9 mmól) terc.butil-3-brómmetil-7/í-forma-mido-cef-3-em-4-karboxilát 5 ml etilacetáttal készített ol-65 datához 520 mg (2 mmól) trifenilfoszfin 5 ml etilacetáttal 13

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom