162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
27 28 készített oldatát adjuk. Az elegyet néhány percig 50 C-on. majd másfél órán át 23 C-on tptjuk. A kivált szilárd terméket kiszűrjük, éterrel mossuk és szántjuk. 270 mg (47%) [4-terc.butoxikarbonil-7«.-formamido-cef-3-em-3-il-metilj-trifenilfoszfoniumbromidot kapunk, /.m ax(EtOH): 269 nm (/; 9350) és 275,5 nm (c 9200), vma x(CHBr 3 ): 3430 (NH), 1790 (azetidin-2-on), 1706 (COOR), 1700 és 1510 (CONH) és 1445 (P + -C6 H 5 ) cm" 1 . r(Me 2 SO-d 6 ): 0,85 (1H, d, 8,5 Hz. N//), 1,84 (1H, s, CHO), 4,27 (1H. dd, J 8,5 és 5 Hz, Ci-H), 4,68 (1H, d. J 5 Hz, C6 -H). 4,79 és 4,95 (2H, két AB-q centruma, JH-H 14 Hz. JP-H 16 Hz, C3 -C// 2 P+), 8,77 [9H, s, COOC(CH 3 ) 3 ]. (ii) 327,5 mg (0,5 mmol) [4-terc.butoxikarbonil-7/y-formamido-cef-3-em-3-il-metil]-trifenil-foszfoniumbromid-1/i-oxid 3 ml száraz metilénkloriddal készített oldatához —20 C-on 0,71 ml (1,5 ekvivalens) 10%-os száraz metilénkloridos foszfortribromid-oldatot adunk. Az elegyet 20 percig -20 C-on tartjuk, majd az elegyhez részletekben könnyűbenzint (forrásponttartomány: 40 — 60 C) adunk. Olajos termék válik ki, amely dörzsölésre megszilárdul. A szilárd terméket kiszűrjük, könnyűbenzinnel mossuk és szárítjuk. 317 mg (99%) (4-terc.butoxikarbonil-7/?-formamido-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromidot kapunk. A termék Me2SO-dö-ban felvett NMR spektruma az (i) bekezdésben kapott termékénél kevésbé éles, azonban alátámasztja a megadott szerkezetet. (a) 2,2,2-Triklóretil-3-brómmetil-7/y-formamido-cef-3-em-4-karboxilát 5,77 g (12,3 mmól) 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/í-formamido-cef-3-em-4-karboxilát-l/í-oxid 400 ml száraz metilénkloriddal és 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához —20 C-on, keverés közben 1,77 ml (1,5 ekvivalens) foszfortribromid 9 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 35 percig — 20 C-on keverjük, majd az elegyhez fölös mennyiségű telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 5,87 g (100%) krémszínű, habszerű 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/9--formamido-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, (a)o: — 23,3 ° (c = 1,10, tetrahidrofurán), /w(EtOH): 277,5 nm (;: 6800) iwXCHBn): 3450 (NH), 1790 (azetidin-2-on), 1740 (COOR) és 1700 és 1503 (CONH) cm"1 . T(CDC13 ): 0,03 (1H, d, J 8 Hz, N//), 1,87 (1H, s, CZ/O), 4,16 (1H, dd, J 8 és 5 Hz, C-j-H), 4,75 (1H, d, J 5 Hz, C6 -//), 4,80 és 5,00 (2H, AB-q, J 13 Hz, C//2 CC1 3 ), 5,47 (2H, egy AB-q centruma, C3 -C// 2 Br), 6,14 és 6,39 (2H, AB-q, J 17 Hz, C2 -Hí). (b) [7/y-Formamido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid 0,91 g (2 mmól) 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/?-formamido-cef-3-em-4-karboxilát 5 ml etilacetáttal készített oldatához keverés közben 1,06 g (2 ekvivalens) trifenilfoszfin 5 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 45 percig kb. 20 "C-on, majd 10 percig 45 °C-on keverjük. A kivált szilárd terméket leszűrjük, etilacetáttal és éterrel mossuk és szárítjuk. 1,06 g (74%) [7/?-formamido-4-(2,2,2--triklórtoxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromidot kapunk, o. p.: 151 — 153 °C (bomlás), (a)D: +92° (c = 1,0 kloroform), /lmax .(EtOH): 268,5 nm (e 9000) és 275 nm (e 9000), vmax (CHBr 3 ): 3430 (NH), 1795 (azetidin-2-on), 1730 (COOR), 1700 (CONH) és 1445 (P+ -C6 H 5 ) cm-', x 0,91 (1H, d, J 9 Hz, NH), 4,25 (1H. dd, J 9 és 5 Hz, Ci-H), 4,67 (1H, d, J 5 Hz, C6 -H)-4,77 és 4.93 (2H. két összeszűkült AB —q centrumai. JP_H 16 Hz. C3 -C// 2 P + ). 5.25 és 5.45 (2H. AB-q. J 12 Hz, C//2 CC1 3 ). Elemzés C2 9H25BrCl 3 N 2 0 4 PS képletre (M = 714.9): 5 Számított: C = 48,7",,, H = 3.5%. N = 3.9%. p = 4,3",,, S = 4.5",,. Összes halogén: 4 ekvivalens/mól termék. Talált: C ="46.9%, H = 3,7",,, N = 3,7",,. P = 3.7",,. S = 3,9",,. 10 Összes halogén: 3,9 ekvivalens/mól termék. (a) 2,2,2-Trikloretil-3-brommetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát 5.73 g (9,96 mmól) 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7//-15 -fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát-l/(-oxid 100 ml száraz metilénkloriddal készített oldatához keverés közben, — 50 C-on 1,42 ml (1,48 ekvivalens) foszfortribromidot adunk. Az elegyet 1 órán át —50 C-on tartjuk, majd 30 perc alatt 0 C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez fölös 20 mennyiségű 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, 5 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 6,3 g habszerű terméket kapunk, amelyet kromatogáfiás úton tisztítunk (adszorbens: 200 g Merck gyártmányú Kieselgel G, eluálószer: 1:3 arányú etilacetát :benzol-elegy). 2,77 g (50%) halványsárga, habszerű 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/í-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, («)$: -2,7 (c = 1,03, DMSO), ;.max(EtOH): 269 nm (F. 8700) és 275,5 nm 30 (r. 9050), vmax .(CHBr 3 ): 3410 (NH), 1780 (azetidin-2-on), 1742 (COOR) és 1690 és 1512 (CONH) cm"1 . r(Me2 SO-d 6 ): 0,84 (1H, d, J 8 Hz, NH), 2,72 és 3,04 (2H és 3H, 2 m, C6 // s O), 4,21 (1H, dd, J 8 és 5 Hz, d-H), 4,74 (1H, d, J 5 Hz, C6 -//), 4,79 és 5,00 (2H, 35 AB-q, J 12 Hz, C//2CCI3), 5,39 (2H, s, C6H 5 OC// 2 ), 5,41 és 5,56 (2H, AB-q, J 11 Hz, C3 -C// 2 Br), 6,15 és 6,39 (2H, AB-q, J 18 Hz, C1-H2). (b) [7/?-Fenoxiacetamido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid 40 Kb. 7 mmól 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát 25 ml etilacetáttal készített oldatához fénytől védve, keverés közben, 25 °C-on, 10 perc alatt 3,67 g (2 ekvivalens) trifenilfoszfin 40 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3,5 órán át 45 25 C-on keverjük, a kivált szilárd terméket leszűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Az így kapott 5,62 g terméket 40 ml kloroformban oldjuk, az oldatot szűrjük, és 20 ml éterrel és 10 ml könnyűbenzinnel (forrásponttartomány : 40—60 °C) hígítjuk. Az elegyet 30 percig kever-50 jük, a kivált szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk. 5,47 g (95%) [7/?-fenoxiacetamido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromidot kapunk, o. p.: 125-135 °C, («)$: +4,4" (c = 1,6, DMSO), ;.max(EtOH): 268 nm (F. 9250) és 275 um (F. 8850), 55 vmax (CHBr 3 ): 3430 (NH), 1794 (azetidin-2-on), 1730 (COOR), 1693 és 1520 (CONH) és 1442 (P+ -C6 H 5 ) cm-1 . (a) Difenilmetil-3-brómrnetil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát. l/?-oxid 60 6,0 g (11,64 mmól) difenilmetil-3-metil-7/?-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karboxilát 200 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához keverés közben, 20 perc alatt 2,4 ml 37,6%-os perecetsavat (11,63 mmól) adunk. Az elegyet további 30 percig keverjük, 50 ml vízzel és 50 ml 3%-os 65 vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk 14
