162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 23 24 (d) terc.Butil-3-brómmetil-7/f-formamido-cef-3-em­-4-karboxilát-1 /í-oxid 314 mg (1 mmol) terc.butil-7ß-formamido-cef-3-em­-4-karboxilát-l/?-oxid és 287 mg (1.5 ekvivalens) N-bróm­-szukcinimid 50 ml benzollal készített szuszpenzióját szá­raz, oxigénmentes nitrogénáramban 30 percig visszafolya­tás közben forraljuk, ezalatt a lombikot 8 db 40 Wattos wolfram-izzólámpával megvilágítjuk. A benzolt vákuum­ban lepároljuk, a maradékot 5 ml 1:4 arányú aceton: metilénklorid-elegyben oldjuk, és 40 g Kieselgen G-n (vékonyréteg-kromatográfiás minőség) kromatografáljuk. Eluálószerként 1:4 arányú aceton:metilénklorid-elegyet használunk. Az eluátumot 10 ml-es frakciókban gyűjtjük, és a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá (eluálószerként 1:2 arányú aceton:metilén­klorid-elegyet használunk). A 29 — 45. frakciókat egyesít­jük és bepároljuk. 171 mg halvány narancsszínű szilárd terméket kapunk, /.max287,5 nm (E|£m 208). A terméket kb. 4 ml acetonban oldjuk, és kb. 5 ml könnyűbenzinnel (forrásponttartomány: 40 — 60 C) kicsapjuk a terc.butil­-3-brómmetil-7//-formamido-cef-3-em-4-karboxilát-l/:f­-oxidot. 117 mg (30%) csaknem fehér, kocsonyás szilárd terméket kapunk: o. p.: kb. 175 C-on lágyul, 200 C fölött bomlik; («)D: +26,5 , /. max .: 278 nm (/; 10150), vmax .:3320(NH), 1770(azetidin-2-on), 1716(COOR). 1682 és 1526 (CONH) és 1021 (S->0) cm"1 , x: 1,64 (1 H, d, J 9 Hz, N/f), 1,82 (1H, s, NHC/ZO), 4,03 (1H, dd. J 9,5 Hz, C7 -/f), 5,01 (1H, d, J 5 Hz, Cb -H). 5,37 és 5,61 (2H, AB-q, J 10 Hz, C,-C//2 Br), 6,02 és 6,30 (2H. AB-q, J 18 Hz, C2 -// 2 ), 8,50 [9H, s, C0 2 C(C// 3 ) 3 ]. A végtermék előállítása: 786 mg terc.butil-3-brómmetil-7//-formamido-cef-3-em­-4-karboxilát-l/í-oxid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,05 g (kb. 2 ekvivalens) trifenilfoszfin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szi­lárd terméket leszűrjük és éterrel mossuk. 800 mg amorf, szilárd (4-terc.butoxikarbonil-7/?-formarnido-cef-3-em-3--il-metiD-trifenilfoszfoniumbromid-lß-oxidot kapunk, o. p.: 167-170 C (bomlás), («)D: +18,1' (kloroform). Ama*, (kloroform) 270 nm (e 10 100) és 277 nm (e 10 540), ;.i„n.: 290 nm (i: 8850). vmax (CHBr 3 : 3360 (NH), 1790 (//-laktam), 1700 (COOR), 2740, 1698 és 1502 (HCONH), 1440 (P-aril) és 1029 cm-'. r(DMSO-d6 ): 1,54 (NH, d, J 9 Hz), 1,8 (HCONH), 4,03 (C(7) -H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,70 (C,6)-H, d, J 4,5 Hz), 4,72 és 4,88 (C7/2-P, két AB-q centruma, JH -H kb. 15 Hz), 6,15 (C(2 )-CH 2 , széles s) és 8,71 (terc.butil). 11. példa. [7/?-Fenilacetamido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-cef­-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid-l/?-oxid A kiindulási anyag előállítása (a) 2,2,2-Triklóretil-3-metil-7/?-fenilacetamido-cef­-3-em-4-karboxilát-l/?-oxid 8,36 g (18 mmól) 2,2,2-triklóretil-3-metil-7/?-fenilacet­amido-cef-3-em-4-karboxilát 100 ml metilénkloriddal ké­szített oldatához 5 °C-on, keverés közben 20 ml 10 vegyes %-os perecetsav-oldatot (26 mmól) adunk. Az ele­gyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 ml 29 vegyes %-os hidrogénperoxidot (3,6 mmól) adunk hoz­zá, és az elegyet további 30 percig keverjük. Az oldatot egy­más után 2 x 50 ml vízzel, 2 x 50 ml 3%-os vizes nátrium­hidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szá­rítjuk és bepároljuk. A gélszerű maradékot metanolból kristályosítjuk. 2,8 g (32%) 2,2,2-triklóretil-3-metil-7/J­-fenilacetamido-cef-3-em-4-karboxilát-l//-oxidot kapunk. A fehér kirstályos termék 199—199.5 C-on olvad, («)D : + 97 (kloroform). /.max , 269 nm (E[".. cm 165). Ha az anya­lúgot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, újabb 5 0.82 g (9,5%) terméket kapunk, o. p.: 195- 197 C, («)D: + 105 (kloroform), /.max 269 nm (EJ"» cm 161). A második generáció elkülönítésekor kapott szűrletet bepároljuk, és a maradékot 0,05 — 0,2 mm szemcseméretű szilikagélen (150 g) kromatografáljuk. Eluálószerként metilénklorid-10 aceton elegyeket használunk. A gradienselució során 0,56 g (7%) szennyezett kiindulási anyagot - o. p.: 147—157 C. («)D : +67,5 (kloroform), ;.roax 260 nm (Ejä, 124) -. majd 2,29 g (27,5%) végterméket kapunk, o. p.: 190— 198 C, («)D: +105,5 (kloroform), /. max 269 nm (Ej^ 15 159). Az így kapott termék mintáját metanolból átkristá­lyosítjuk. 200,5 — 200 C-on bomlás közben olvadó, fehér tűkristályos terméket kapunk, (a)D : +108 (kloroform), ;.max . 269 nm (r. 7450), vmax . (CHBr,): 1800 (azetidin-2-on), I740(COOR), 1680és 1510 (CONH) és 1043 (S—0)cm-'. 20 Elemzés C|8 H| 7 C1 23 N 2 0 5 S képletre (M = 479,8): Számított: C = 45,1%, H = 3,6%, Cl = 22,2%, N = 5,8%, S = 6,7%. Talált: C = 45,3%, H = 3,5%, Cl = 22,0%, N = 5,6%, S = 6,5%. 25 A további eluátomfrakciókból a megfelelő l//-oxidot különítjük el (0,21 g, 2,5%), o. p.: 168-178 C, («)D: -199 (kloroform), ;.max 269 nm (Ej %, 94). A termék acetonosátkristályosításután 181 — 189 C-on bomlás köz­ben olvadó fehér tűkristályokat képez, («)D: — 237' (kloro-30 form), /.max. 269 nm (c 4850), rmax . (CHBr3 ): 1780 (aze­tidin-2-pn), 1725 (COOR), 1670 és 1510 (CONH) és 1040 (SO) cm-'. Elemzés: Talált: C = 45,2%, H = 3,6%, Cl = 21,9%, N = 5,6%, S = 6,6%. 35 (b) 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7j8-fenilacetamido-cef­-3-em-4-karboxilát-1 /?-oxid 9,584 g (20 mmól) 2,2,2-triklóretil-3-metil-7/?-fenilacet­amido-cef-3-em-4-karboxilát-l/f-oxid 300 ml száraz, eta­nolmentes kloroformmal készített oldatát nitrogénatmosz-40 férában visszafolyatás közben forraljuk, és a lombikot 8 db 40 wattos fluoreszcens lámpával megvilágítjuk. Az elegyhez 890 mg (5 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk, 1,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegybe 15 percenként hat alkalommal 890 — 890 g N-bróm-45 -szukcinimidet adunk. Az elegyet bepároljuk, a barna, gumiszerű maradékot 50 ml 9:1 arányú metilénklorid: acetonelegyben oldjuk, és 400 g 0,05 — 0,2 mm szemcse­méretű Kieselgel G-n kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 arányú metilénklorid: acetonelegyet használunk. 2,35 g 50 (21%) krémszínű, szilárd 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/?­-fenilacetamido-cef-3-em-4-karboxilát-l/?-oxidot kapunk, o. p.: 153-162 C, (a)D: +35 (c x0,78), /. max 283 nm (Ellái 159). A közvetlenül a fenti anyagot tartalmazó eluátumfrakciók előtt elkülönített eluátumfrakciókból a 55 kevésbé poláros szennyezőanyagokat 1:1 arányú aceton­étereleggyel eltávolítjuk. így további 600 mg (11%) krém­színű, szilárd terméket kapunk, o. p.: 144—157 °C, (R)D: +31, /.max283 nm (E|%, 165). A termék mintáját 2:1 arányú aceton: éterelegyből átkristályosítjuk. Fehér, kris-60 tályos anyagot kapunk, o. p.: 163 — 166 "C, (a)p: +32", /max 284 nm (e 9500), v max . 1784 (azetidin-2-on), 1783 (COOR), 1654 és 1526 (CONH) és 1036 (S—O) cm-'. T 1,48 (1H, d, J 8 Hz, -Nfl), 2,72 (5H, s, CeHs), 4,1 (1H, dd, J 4,5 és 8 Hz, C7 -H), 4,75 és 4,93 (2H, 65 AB-q, J 12 Hz, C//2 CC1 3 ), 5.00 (1H, d, J 4,5 Hz, 12

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom