162398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[p-(béta-dietilamino-etoxi)- fenil]-1,2-difenil-2- klór-etilén és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására

162398 -etilénglikol-1,2-t (a továbbiakban: eritro-glikol-bázis-t) szervetlen savhaloiddal, kívánt esetben savmegkötő bázis, előnyösen trietilamin, vagy piridin jelenlétében inert közegben tovább reagáltatjuk, miközben a keletkező termék cisz-transz izomer-tartalmát a reakciókörülményekkel szabályozzuk. Az így kapott terméket ismert módon különítjük el, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval reagáltatva gyógyászatilag tolerálható sóvá alakítjuk. Szervetlen savhalogenidként célszerűen tionilklöridot alkalmazunk, vagy ugyancsak szervetlen savhalogenidként foszforpentakloriddal végezzük a reakciót, kívánt esetben foszfortriklorid jelenlétében. A keletkező termék összetételének a találmány szerinti módon történő szabályozása az alábbi módon történik: cisz-módosulatot legalább 80%-ban tartalmazó terméket kaphatunk akkor, ha a benzoinos reakcióval kapott terméket ekvimoláris mennyiségű tercier bázis jelenlétében reagáltatjuk a tionilkloriddal. Ez esetben a cisztransz-izomerek arányát szabályozhatjuk a reakciópartnerek adagolási sorrendjével. A transz-módosulatot legalább 20—40%-ban tartalmazó terméket úgy kaphatunk, ha a benzoinos reakcióval kapott terméket savmegkötő tercier bázis hozzáadása nélkül reagáltatjuk a foszforpentakloriddal, ez esetben célszerűen foszfortriklorid jelenlétében, vagy tionilkloriddal. Utóbbi esetben a cisz-transz-izomerek keletkezési aránya 10:90% és 80:20% között szabályozható oly módon, hogy a hőmérséklet 0 °C-80 °C közötti beállításával kívánt mértékben a cisz-izomer keletkezése irányában tolhatjuk el a termék izomer-összetételét. így pl. tionilkloriddal, 50 °C körüli hőmérsékleten a képződő cisz-transz izomerarányt (százalékosan) 33:67-nek találtuk, míg 76—78 °C hőmérsékleten az arány 80:20-ra alakult. Foszforpenta-és trikloriddal 0 °C körüli hőmérsékleten ez az arány 10:90 volt. A cisz-transz izomereket 90:10% és 40:60% közötti arányban tartalmazó terméket állíthatunk elő a találmány szerint oly módon, hogy a benzoinos reakcióval kapott terméket az ekvivalenstől eltérő mennyiségű bázis jelenlétében reagáltatjuk tionilkloriddal, s a keletkező izomerelegy arányát a bázis mennyiségével szabályozzuk. Emellett szabályozható tercier bázis jelenlétében végzett reakcióknál a keletkező izomerek aránya a fent megadott határok között a reagensek adagolási sorrnedjének változtatásával is. Az összefüggéseket az alábbi kísérleti adatokkal illusztráljuk (a hőmérséklet 0 °C körüli): trietilamin hozam trietilamin cisz% transz% 1, 00 mól 89 íi az eritro-glikolbázis adagolva 1, 00 mól 68 32 a tionilkloríd adagolva 0,846 mól 65 35 0,817 mól 51 49 2,000 mól 53 47 Eljárásunk kiemelkedő előnyeit az ismert módszerekkel szemben az alábbiakban foglalhatjuk össze: a kevesebb reakciólépés alkalmazása következtében a technológia egyszerűbbé válik, a halogénezés könnyen, biztonságosan kivitelezhető, nem játszódik le nem kívánt mellékreakció (pl magban-klórozás), kívánt esetben az eljárás közel sstereoszelektíven a cisz-izomert vagy a transz-izomert eredményezi és így az izomerek körülményes szétválasztása elmarad, végül ugyancsak kívánt esetben 10—90% transz-, illetve 90—10% cisz-izomer intervallumon belül bármilyen összetételű termék előállítható. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány szerinti eljárás lényegét csupán ezekre korlátoznánk: 1. példa 10 12,8 g magnéziumforgácsot 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3—4 csepp metiljodiddal forralunk, majd 136,4 g p-OS-dietilamino-etoxi)-brómbenzol 160 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatával reagáltatjuk, 15 a tetrahidrofurános reakcióelegy forráspontján. A forgács feloldódása után a reakcióelegyet lehűtjük 35—40 °C-ra, s ezen a hőmérsékleten kb. 1 óra alatt 42,4 g benzoint adagolunk a reakcióelegybe. Az adagolásnál esetleg nitrogéngáz-öblítést alkalmazunk. 20 A benzoin beadagolása után 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd 160 g ammóniumklorid 1500 ml vízben készült oldatára öntjük és 300 ml benzint (Fp.: 65-90 °C) adunk hozzá. 2-3 órán keresztül — időnként kevergetve — állni hagyjuk, 25 majd szűrjük, a kivált terméket ammóniumkloridos vízzel, bő vízzel, majd 60 ml éterrel mossuk, végül szárítjuk. A kapott termék 61,1 g fehér színű dl-eritro-l,2-difenil-1 -[p-0?-dietilamino-etoxi-fenil]-etilénglikol-1,2. Op.: 120-122 °C. 30 Termelés (benzoinra számolva): 75,6%. 2,5-3-szoros alkoholból átkristályosítva op.: 127-129 °C. (Az anyalúg feldolgozásával további 4—6 g termék kapható. Össztermelés: 80,5-83,0%.) A kapott eritro-glikol-bázisból 10 g-ot 80 ml abszolút 35 benzol és 3,6 ml trietilamin és 10 ml desztillált tionilkloríd elegyébe adagoljuk hűtés és keverés közben, majd a reakcióelegyet lassan (kb. 1/2 óra alatt) 35-40 °C-ig melegítjük, s ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óráig. Ezután 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forral-40 juk, majd hűtjük; 100 ml kloroformot, majd óvatosan 100 ml vizet csurgatunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben szuszpendáljuk, majd 150 ml vízben oldjuk, s 100 ml étert réte-45 gezve a vizes oldatra, 15 ml 10%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az éteres fázist leválasztjuk, a vizes részt 50 ml éterrel ismét extraháljuk, majd az egyesített éteres részeket 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük. Az éteres oldatot bepároljuk, 50 s így 9,3 g nyers l-[p-(jS-dietilamino-etoxi)-fenil]-l,2-difenil-2-klór-etilént kapunk. A kapott bázist 25 ml butanonban oldjuk, majd 5 g citromsav 8 ml metanolban készült meleg oldatával elegyítjük. Az oldatot melegen csontszénnel derítjük, majd 0 °C-ra hűtjük és egy éjsza-55 kán át állni hagyjuk. A kristályos terméket szűrjük, 10 ml hűtött abszolút etanolban szuszpendáljuk szűrjük, majd szárítjuk. A kapott nyers termék súlya: 9,4 g. Op.: 109-112 °C. Termelés: 63,6%. 60 A termék olvadáspontja (3:1 arányú butanon-metanol elegyből átkristályosítva): 112-114 °C. A termék l-[p-(/?-dietilamino-etoxi)-fenil]-l,2-difenil-2--klór-etilén dihidrogéncitrát. Ultraibolya spektrum alapján 89% cisz-, illetve 11% 65 transz-izomert tartalmaz. 2