162398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[p-(béta-dietilamino-etoxi)- fenil]-1,2-difenil-2- klór-etilén és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására

162398 2. példa Az 1. példa szerinti módon előállított 10 g dl-eritro-l,2-difenil-l-[p-(j8-dietilamino-etoxi)-fenil]-etilénglikol-1,2-t 80 ml abszolút benzol és 3 ml trietilamin jelenlétében 10 ml desztillált tionilkloriddal elegyítjük hűtés és keverés közben. A továbbiakban a reakció kivitelezése és a reakcióelegy feldolgozása az 1. példa alatt vázolt eljárással megegyezik. Hozam: 8,9 g (60,2%). Op.: 111-112 °C. Az átkristályosított termék súlya: 5,9 g (40%), op.: 113-115 °C. Ultraibolya spektruma alapján 65% cisz-, illetve 35% transz-izomert tartalmaz. 3. példa Az 1. példa szerinti módon előállított 10 g dl-eritro-l,2-difenil-l-[p-(j5-dietilamino-etoxi)-fenil]-etilénglikol-1,2-t 80 ml abszolút benzol és 7 ml trietilamin jelenlétében 15 ml desztillált tionilkloriddal elegyítjük hűtés és keverés közben. A továbbiakban a reakció kivitelezése és a reakcióelegy feldolgozása az 1. példában leírtakkal megegyező. Hozam: 4,8 g (32,6%), op.: 110-114 °C. Az átkristályosított termék súlya: 2,7 g. Op.: 114— 116 °C. Ultraibolya spektrum alapján 53% cisz-, illetve 47% transz-izomert tartalmaz. 4. példa 30 ml desztillált tionilklorid és 30 ml abszolút benzol elegyébe 50 °C-os belső hőmérsékleten kb. 1/2 óra alatt kis adagokban 15 g — az 1. példa szerinti módon előállított — dl-eritro-l,2-difenil-l-[p-(yS-dietilamino-etoxi)-fenil]-etilénglikol-l,2-t adagolunk, majd a reakcióelegyet forrásig melegítjük, s 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionilklorid-felesleget és a benzolt vákuumban ledesztilláljuk, a desztillációs maradékhoz 100 ml kloroformot adunk, majd 200 ml vízre öntjük, elválasztjuk a szerves fázist, a szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, végül magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk (17,2 g). A kapott hidroklorid-sót 60 ml butanonban oldjuk, illetve szuszpendáljuk, 3—4 órán át hidegen állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, 15 ml butanonnal szuszpendáljuk, illetve mossuk, szárítjuk. Melléktermék: 7,2 g. Op.: 186-188 °C. A butanonban oldódó terméket — a butanon ledesztillálása után (8,4 g) — az 1. példában ismertetett módon citráttá alakítjuk. Hozam: 4,3 g (19,4%). Op.: 115-117 °C, átkristályosítás után op.: 116-118 °C. A termék ultraibolya spektrum alapján 33% cisz-, illetve 67% transz-izomert tartalmaz. 5. példa A 4. példa szerint járunk el, de oly módon, hogy az 1. példa szerinti módon előállított eritro-glikol-bázist a tionilkloridos-benzolos reakcióelegy forrpontján (76 — 78 °C-on) adagoljuk. Hozam: 5,4 g. Op.: 108-110 °C, átkristályosítás után op.: 114— 116 °C. A termék ultraibolya spektrum alapján 80% cisz-, illetve 20% transz-izomert tartalmaz. 6. példa Az 1. példa szerinti módon előállított 4 g dl-eritro-l,2-difenil-l-[p-(j8-dietilamino-etoxi)-fenil]-etilénglikol-10 -1,2-t 40 ml benzol jelenlétében 2 ml foszfortrikloriddal elegyítjük, 1/2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd visszahűtve 6 g foszforpentakloridot adagolunk a reakcióelegybe, s további 6 órán keresztül visszacsepegtetve melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 15 bepároljuk. A desztillációs maradék további feldolgozása megegyezik az 1. példa alattival. Hozam: 2 g, op.: 112-114 °C. Az átkristályosított termék súlya: 1,6 g, op.: 116—118 °C. 20 Ultraibolya spektrum alapján 10% cisz-, illetve 90% transz-izomert tartalmaz. 25 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a cisz-transz izomereket különböző arányban tartalmazó l-[p-(^dietilamino-etoxi)-fenil]-l,2-difenil-2-klór-etilén, illetve gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy p-(/?-dietilamino-30 -etoxi)-brómbenzol Grignard-komplexét vízmentes közegben benzoinnal reagáltatjuk, a kapott komplexeket ismert módon megbontjuk, az így kapott dl-eritro-1,2--difenil-l-[p-(jS-dietilamino-etoxi)-fenil]-etilénglikol-1,2-t valamely szervetlen savhaloiddal reagáltatjuk tovább 35 inert közegben és kívánt esetben valamely tercier bázis, előnyösen trietialmin, vagy piridin jelenlétében, miközben a keletkező termék cisz-transz izomer-tartalmát a reakciókörülményekkel szabályozzuk, ezután a terméket elkülönítjük, végül kívánt esetben valamely ásványi vagy 40 szerves savval gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szervetlen savhalogenidként tionilkloridot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 45 azzal jellemezve, hogy szervetlen savhalogenidként foszforpentakloriddal végezzük a reakciót, kívánt esetben foszfortriklorid jelenlétében. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a cisz-módosulatot legalább 80%-ban tartalmazó termék 50 előállítására, azzal jellemezve, hogy a benzoinos reakcióval kapott terméket ekvimoláris mennyiségű tercier bázis jelenlétében reagáltatjuk a tionilkloriddal. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, a cisz-transz izomereket 90:10 és 40:60 közötti arány-55 ban tartalmazó termék előállítására, azzal jellemezve, hogy a benzoinos reakcióval kapott terméket az ekvivalenstől eltérő mennyiségű bázis jelenlétében reagáltatjuk tionilkloriddal, s a keletkező izomer-elegy arányát a bázis mennyiségével szabályozzuk. 60 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a keletkező izomerek arányát a bázis és a tionilklorid adagolási sorrendjével szabályozzuk. 7. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 65 foganatosítósi módja, a transz-módosulatot legalább 3