162396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-2-karbonsavamidok előállítására

162396 3 4 A találmány szerint előállított (I) általános képletü új piridin-2-karbonsavamidok jelentős gyógyászati értékű antidepresszáns hatóanyagoknak bizonyultak. Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket a szairodalom egyetlen helyen ismertet (Farmacia (Bucuresti) 10, 35, 81 (1962), C, A, 58, 522, 11359 (1963)]. Az ismert vegyületeket N-metil-piperazin és nikotinsavklorid, illetve izonikotinsavklorid reakciójával állították elő, és cardiovasculáris hatásukat vizsgálták. Ezek az ismert vegyületek saját vizsgálataink alapján nem rendelkeznek értékelhető antidepresszáns hatással. A találmány szerint eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) és (III) általános képletű vegyületek ismert anyagok (2415785 sz. USA-szabadalom, J. Chem. Soc. 1927, 47; 1959, 3634; C. A. 45 (1951) 5954; 47 (1953) 617]. A találmány szerint előállított (I) általános képletű piridin-2-karbonsavamidok jelentős antidepresszáns hatással rendelkeznek. E vegyületek az állatkísérletes vizsgálatok szerint nagymértékű teírabenzin- és reserpinantagonizáló hatást mutatnak. Az (I) általános képletü piridin-2-karbonsavamidok dihidrokloridjainak hatástani és toxicitási adagjait az 1. táblázatban foglaljuk össze. Összehasonlításul közöljük az ismert antidepresszáns hatású 5-()>-dimetilamino-propilidén)-dibenz [a,d] 1,4-cikloheptadién (Amitryptilin) megfelelő adatait is. A vizsgálatokat egéren végeztük, a hatóanyagokat orálisan adtuk be. 1. táblázat Vegyület (példa száma) LDso mg/kg EDso mg/kg Tetrabenzin-an- Reserpin-antagotagonizáló hatás nizáló hatás 1. 3000 2. 3000 3. vagy 4. 860 5. 3000 6. 3000 7. 3000 8. 3000 9. 700 10. 360 11. 680 22,5 60 25 17 15 11 18 12,5 30 70 200 >400 39 190 >400 200 200 12 30 47 Amitryptilin 185 13 65 (0,2 mól) pikolinsav-etilészter vagy 35,8 g (0,2 mól) pikolinsav-n-butilészter] és 51,6 g (0,6 mól) vízmentes piperazin elegyét 25 órán át 135 — 145 °C-on tartjuk, majd a piperazin fölöslegét 240 °C-os olajfürdőről ledesztilláljuk. A maradékot 0,1 Hgmm nyomáson frakcionáltan desztiálláljuk, 21 -23 g (55-60%) N-pikolinoil-piperazint kapunk, f.p.: 152-155 °C/0,1 Hgmm. A termék állás közben kristályosodik, o.p.: 72-73 °C. Az (I) általános képletű piridin-2-karbonsavamidok dihidrokloridjainak terápiás indexe [LD50/ED50] kedvezőbb — egyes esetekben nagyságrendekkel kedvezőbb — az Amitryptilin összehasonlító anyag terápiás indexénél. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá katalepsziagátló, helyi érzéstelenítő és/vagy szedatív hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti módszerrel további új vegyületeket is előállítottunk, hatásukat a teljesség kedvéért a 2. táblázatban ismertetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-píkolinoil-piperazin előállítása. 27,4 g (0,2 mól) pikolinsav-metilészter [vagy 30,2 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2. i táblázat Vegyület LD50 mg/kg ED50 mg/kg Tetrabenzin- Reserpin-antaantagonizáló gonizáló hatás N-nikotinoil-N'--benzil-piperazin 1000 12,5 20,5 N-izonikotinoil-piperazin 3000 47,5 140 N-izonikotinoil-N'-benzil-piperazin 1200 31 18 N-nikotinoil-piperazin 3000 20 200 N-izonikotinoil-N'-(p-klór-benzil)--piperazin N-nikotinoil-N'-1225 200 115 -(p-klórbenzin)-piperazin 680 200 100 Elemzés (M = 191,24): Számított: N = 21,97% Talált: N = 21,65% A fehér, kristályos N-pikolinoil-piperazin-dihidroklorid metanolos átkristályosítás után 210 °C-on olvad bomlás közben. Elemzés (M = 254,17): Számított: N = 15,91% Cl = 26,84% Talált: N = 15,95% Cl = 26,36% 2. példa N-(6-metil-pikolinoil>N'-metil-piperazin előállítása. 33,0 g (0,2 mól) 6-metil-pikolinsav-etilészter [vagy 38,6 g (0,2 mól) N-metil-piperazin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át 170-200 °C-os olajfürdőn melegítjük, majd az elegyet 0,4 Hgmm nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. Fő termékként 19,5-22 g (45-50%) világossárga, olajos N-(6-metil-pikolinoil)-N'-metil-piperazint kapunk. 55 Elemzés (M = 219,29): Számított: N = 19,16% Talált: N = 19,10% A fehér kristályos N-(6-meti!-pikolinoil)-N'-rnetil-pipe-60 razin-dihidroklorid etanolos átkristályosítás után 247 — 248 °C-on olvad bomlás közben. Elemzés (M = 292,22): Számított: N = 14,38% Cl = 24,27% 65 Talált: N = 14,28% C124,57%