162394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10[(2'-dimetilamino-2'- metil)-etil]-fentiazin és 10-[(2'-dimetilamino-1'-metil)- etil]-fentiazin egymástól való elválasztására

162394 3 4 hidroklorid 95 — 100%-os hozammal válik ki. Ha a frakcionált kristályosításhoz az oldhatósági értékekből számított mennyiségű szekunder alkoholt használunk fel, a kapott termék olvadáspontja 224—224 °C (amely a magyar gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelel), és az olvadáspont egyszeri átkristályosítással 226—227 °C-ra emelhető. Az izomerelegy kristályosítási anyalúgjának bepárlásával, majd adott esetben a kapott szekunder alkoholos átkristályosításával körülbelül 90%-os hozammal különíthetjük el a 10-[(2'-dimetilamino-r-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot. Az így kapott termék 196—198 °C-on olvad. A szekunder alkoholoknak a 10-dimetilaminoizopropil-fentiazin izomerkeverék sósavas sójának frakcionált kristályosítása során észlelhető éles szelektivitása rendkívül meglepő. A tiszta izomerek sósavas sóinak oldhatósága szekunder alkoholokban ugyanis lényegében azonos a primer alkoholokban mért értékekkel. Ennek ellenére, ha a frakcionált kristályosítást adott hőmérsékleten, az oldhatóság alapján számított mennyiségű oldószerből végezzük, szekunder alkoholok esetén igen nagy hozammal, kitűnő szelektivitással választhatók szét az izomerek, míg a hozam primer alkoholok esetében, egyszeri frakcionált kristályosítás után csak körülbelül 80%-a az elméleti értéknek, és a termék izomerszennyezettsége jelentős. Megállapításainkat az 1. táblázat adatai támasztják alá, ahol a nehezebben oldódó 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-hidroklorid izomerre vonatkoztatott hozamokat, illetve a kapott termék izomertartalmát tüntetjük fel különböző oldószerek esetében. 1. táblázat Oldószer Hőmérséklet, °C Hozam. % O.p. °c Izomertartalom, % etanol 0 80 218-220 6 n-propanol 0 76 217-220 7 i-propanol 0 98 224-225 1 n-butanol 10 81 216-218 8 i-butanol 10 96 223-224 . 2 n-pentanol 12 86 211-213 13 pentan-2-ol 12 95 220-221 5 pentan-3-ol 12 90 217-220 7 A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az izomerelegy sósavas sójának frakcionált kristályosításához az oldhatósági értékekből számított szekunder alkoholmennyiség 90%-át használjuk fel. Ebben az esetben a 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-hidroklorid mellett mintegy 5% 10-[(2'-dimetilamino-l'-metil)-etil]-fentiazin-hidroklorid is kiválik. A kapott, 220 °C-on olvadó kristályelegyet szekunder alkoholban, vagy szekunder alkohol és aceton elegyében szuszpendáljuk, és a kristályos terméket kiszűrjük. Az eljárás során 90—98%-os hozammal kapjuk a 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot, amely 224-225 °C-on olvad, tehát tisztasága megfelel a magyar gyógyszerkönyvi előírásoknak. A kristályosítási anyalúg részletes bepárlásával 90%-os hozammal különíthetjük el a 10-[(2'-dimetilamino-l'-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot. A kapott termék 196— 197 °C-on olvad, és további tisztítást nem igényel. Megállapítottuk, hogy ha a frakcionált kristályosítást primer alkoholokból végezzük, a hozamot és a szelektivitást a közeg pH értéke nagymértékben befolyásolja. Rendkívül meglepő az a felismerésünk, hogy a találmány szerinti eljárásban a szétválasztás szelektivitását illetve hozamát a közeg pH-értéke nem befolyásolja. Ezt a meg-5 állapításunkat a 2. táblázat adataival támasztjuk alá, ahol a nehezebben oldódó 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridra vonatkozó adatokat közöljük. 2. táblázat Oldószer Hőmérséklet, °C PH Hozam, % O.p. °c n-propanol 0 4,5 76 217-220 i-propanol 0 4,5 98 224-225 n-propanol 0 2,5 71 217-220 i-propanol 0 2,5 98 224-225 n-propanol 0 1 67 216-218 i-propanol 0 1 97 222-224 20 A fentiek alapján az izomerelegy sósavas sóját nem szükséges külön lépésben előállítanunk, hanem magában a szétválasztásra szolgáló oldószerben illetve oldószerelegyben is előállíthatjuk úgy, hogy az izomerelegy-bázis szekunder alkoholos oldatába sósavat vezetünk, vagy az 25 oldathoz szekunder alkoholos sósavoldatot adunk. Ily módon a 10-dimetilaminoizopropil-fentiazin-bázis izomerkeverékekből a megfelelő tisztaságú termékek egyetlen műveleti lépésben állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárások-30 kai szemben az, hogy kevesebb műveleti lépéssel igen nagy hozammal rendkívül tiszta termékeket állíthatunk elő, amelyek gyógyászati célokra, antiallergiás szerként közvetlenül felhasználhatók. Kívánt esetben a kapott sósavas sókat ismert módon a szabad bázisokká alakíthat-35 juk, és a szabad bázisokból ismert módon egyéb gyógyászatilag alkalmazható sósavakkal képezett sókat vagy kvaterner ammóniumszármazékokat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 24,1 g, desztillált, 67:33 arányú 10-[(2'-dimetilamino-45 -2'-metil)-etil]-fentiazin-10[(2'-dimetilamino-1 '-metil-etil]-fentiazin elegyet 121 ml izopropanolban oldunk, és az oldatba enyhe hűtés közben pH = 4,5 érték eléréséig sósavgázt vezetünk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd néhány órán át állni hagyjuk. A kivált kristályos ter-50 méket kiszűrjük, 20 ml 0 °C-os izopropanollal mossuk és szárítjuk. 17,7 g (97%) 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etilj-fentiazin-hidrokloridot kapunk, o.p.: 224—225 °C. A frakcionálási anyalúgot kíméletesen szárazra pároljuk, a kapott kristályos maradékot 12 ml 0 °C-os izo-55 propanollal eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük. 6,1 g 10-[(2'-dimetilamino-r-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot kapunk, o.p.: 190 — 195 °C. Izopropanolos átkristá-lyosítás után a termék 196—198 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált izomerelegyet a kö-60 vetkezőképpen állítjuk elő: 19,9 g fentiazint, 18 g őrölt nátriumhidroxidot és 14,0 g l-dimetilamino-2-klór-propánt 80 ml xilolban a reakcióelegy forráspontján reagáltatunk a képződő víz folyamatos eltávolítása közben. A reakció befejeződését a vízleválás megszűnése jelzi. 65 Ekkor a reakcióelegyet 100 ml vízzel mossuk, és a xilolos 2