162394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10[(2'-dimetilamino-2'- metil)-etil]-fentiazin és 10-[(2'-dimetilamino-1'-metil)- etil]-fentiazin egymástól való elválasztására

162394 oldatot 100 ml 4%-os sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált olajos anyagot 30 ml benzollal kivonjuk. A benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. 27 g nyers terméket kapunk, amelyet 0,05 Hgmm nyomáson desztillálunk. 24,1 g desztillált 10-dimetilamino-izopropil-fentiazin izomerelegyet kapunk. 2. példa 24,1 g desztillált, 67:33 arányú 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-10-[(2'-dimetüamino-r-metil)-etil]-fentiazin elegyet (az 1. példában leírt módon előállított termék) 72 ml izopropanolban oldunk, és az oldathoz 24 ml 14,1%-os izopropanolos sósavoldatot adunk. Az elegyet néhány órán át 0 °C-on tartjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, és 22 ml 0 °C-os izopropanollal mossuk. A kapott terméket 51 ml 0 °C-os acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük és a kristályos terméket szárítjuk. 17,7 g (97%) 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot kapunk, o.p.: 224-225 °C. A frakcionálási anyalúgot kíméletesen bepároljuk, és a kapott kristályos maradékot 12 ml 0 °C-os izopropanollal eldörzsöljük. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. 8,2 g (90%) 10-[(2'-dimetilamino-l'-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot kapunk, o.p.: 196-197 °C. 3. példa 8 g, az 1. vagy 2. példában leírt eljárással előállított 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot 55 ml 25 °C-os vízben oldunk, és az oldathoz 10 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kivált kristályos terméket 2 x 20 ml benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, majd bepároljuk. 7,1 g olajos terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul. A terméket kevés petroléterrel eldörzsöljük és szárítjuk. 70 °C-on olvadó, kromatográfiás elemzés alapján izomer-szennyezést nem tartalmazó 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazint kapunk. 2,84 g, a fenti módon előállított bázist 10 ml acetonban oldunk, és az oldathoz 1,4 g dimetilszulfátot adunk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 3,9 g (95%) 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-metoszulfátot kapunk. A termék 177—179 °C-on olvad, tehát tisztasága megfelel a gyógyszerkönyvi előírásoknak. (90%) 10-[(2'-dhnetilamino-1 '-metil)-etil]-fentiazin-metoszulfátot kapunk, o.p.: 197-199 °C. A termék nem tartalmaz izomer-szennyezést. 5. példa 8,52 g kristályos, 70 °C-on olvadó 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazint (a 3. példában előállított termék) 10 és 2,84 g kristályos, 66-67 °C-on olvadó 10-((2'-dimetilamino-r-metil)-etil]-fentiazint (a 4. példában előállított termék) 60 ml izopropanolban oldunk, és az oldatba pH = 4,5 érték eléréséig sósavgázt vezetünk. A gázbevezetés alatt az elegy hőmérsékletét 45 — 50 °C-on tartjuk. 15 A gázbevezetés megszüntetése után a reakcioelegyet 2 °C-ra hűtjük, a kivált terméket kiszűrjük és 10 ml 2 °C-os izopronalollal mossuk. A nedves anyagot 30 ml 0 °C-os acetonban szuszpendáljuk, a szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk. 9,14 g (95%) tiszta 10-[(2'-dimetilamino-2'-me-20 til)-etil]-fentiazin-hidrokloridot kapunk, o.p.: 224—226 °C. A frakcionálási anyalúgot kíméletesen bepároljuk, és a kapott kristályos maradékot 5 ml 0 °C-os izopropanollal eldörzsöljük. A szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk. 25 2,8 g (88%) 10-[(2'-dimetilamino-r-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot kapunk, o.p.: 196-197 °C. 6. példa 30 6,81 g kristályos, 70 °C-on olvadó 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazint (a 3. példában előállított termék) és 4,55 g kristályos, 66-67 °C-on olvadó 10-[(2'-dimetilamino-l'-metil)-etil]-fentiazint (a 4. példában előállított 35 termék) 99,5 ml izopropanolban oldunk, és az oldatba pH = 4,5 érték eléréséig sósavgázt vezetünk. A gázbevezetés alatt az elegyet 45—50 °C-on tartjuk. A gázbevezetés megszüntetése után a reakcioelegyet 2 °C-ra hűtjük, a kivált terméket kiszűrjük és 8 ml 2 °C-os 40 izopropanollal mossuk. A nedves anyagot 21 ml 0 °C-os acetonban szuszpendáljuk, a kristályos terméket kiszűrjük és szárítjuk. 7,1 g (95%) tiszta 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot kapunk, o.p.: 224— 226 °C. 45 A frakcionálási anyalúgot kíméletesen bepároljuk, és a kapott kristályos maradékot 7 ml 0 °C-os izopropanollal eldörzsöljük. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. 4,75 g (90%) tiszta 10-[(2'-dimetilamino-r-metil)-etil]-fentiazin-hidrokloridot kapunk, o.p.: 196—197 °C. 50 4. példa 8 g, az 1. vagy 2. példában leírt eljárással előállított 10-[(2'-dimetilamino-r-metil)-etil]-fentíazin-hidrokloridot 55 ml 25 °C-os vízben oldunk, és az oldathoz 10 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kivált olajos terméket 2 x 20 ml benzollal kivonjuk. A benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, majd szárítjuk. 66—67 °C-on olvadó 10-[(2'-dimetilamino-r-metil)-etil]-fentiazint kapunk, amely nem tartalmaz izomer-szennyezést. 2,84 g, a fenti módon előállított bázist 10 ml acetonban oldunk, és az oldathoz 1,4 g dimetilszulfátot adunk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 3,7 g Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 10-[(2'-dimetilamino-2'-metil)-etil]-fentiazin 55 és 10-[(2'-dimetilamino-r-metil)-etil]-fentiazin elválasztására az izomerelegyből a sósavas sók eiegyének frakcionált kristályosításával, és kívánt esetben szabad bázisokká, illetve egyéb gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká vagy kvaterner ammóniumszármazékokká tör-60 ténő átalakítására azzal jellemezve, hogy a frakcionált kristályosítást -10 °C és +35 °C közötti hőmérsékleten, 3 — 6 szénatomos, alifás egyértékű szekunder alkoholból vagy azok elegyéből végezzük, és kívánt esetben a kapott tiszta hidroklorid-sókat ismert módon a szabad bázisokká 65 illetve egyéb gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós 3