162386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-7-klór-1-metil-1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on előállítására
162386 minél kevesebb reakciólépésben való előállítására egy viszonylag egyszerű és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagból, a p-klóranilin egyik N-származékáből. A találmány szerint az I képletű vegyület a II általános képletű p-klór-N-halogénacetil-N-metilanilinnak egy titántetrahalogenid jelenlétében benzonitrillel való reagáltatásával állítható elő. Az eljárásban használt II általános képletű vegyület egyetlen lépésben és viszonylag jó hozammal állítható elő a könnyen hozzáférhető N-metíl-p-klóranilinból, úgyhogy a találmány szerinti eljárással az 5-fenil-7--klór-1 -metil-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on öszszesen 2 lépésben állítható elő kereskedelmi forgalomban levő kiindulási vegyületből. Az új előállítási eljárás tehát technológiailag és gazdaságilag lényegesen előnyösebb az eddig ismert 5-7 reakciólépésből álló eljárásoknál, soknál. M. Roberts és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 78, 4780-4781 (1956)] eljárást ismertetnek N-metil-p-klóranilinnak p-klóranilinból való két reakciólépéses előállítására nagyon jó hozammal. Ezzel az eljárással tehát a találmány szerinti kiindulási anyag gazdaságosabban állítható elő. A példák szerint a találmány szerinti eljárást néhány gramm anyaggal 17—28% hozammal sikerült megvalósítani. Az átalakulást nem kísérik mellékreakciók, és az átalakulatlan kiindulási anyagok a reakció lezajlása után visszanyerhetők a reakciókeverékből. Mellékreakciók híján és a visszanyerés lehetőségét figyelembe véve tapasztalat szerint várható, hogy a gyakorlati ipari megvalósítás során a kiindulási anyagnak 60—80%-át sikerül az I képletű vegyületté átalakítani. A találmány értelmében a kiindulási anyagokát a titánhalogenid jelenlétében melegítjük. Eközben célszerű keverést alkalmazni, vagy előbb a benzonitrilt és a titántetrahalogenidet együtt felmelegíteni, majd az előmelegített keverékhez a II általános képletű vegyületet hozzáadva a reakciót melegítéssel befejezni. A reakció végrehajtható oldószerben is, de előnyösebb oldószerként a benzonitril kellő mennyiségű feleslegét alkalmazni. A reakció atmoszferikus nyomáson is lezajlik, de olykor előnyösebb nyomást alkalmazni a reagáló anyagok elpárolgásának és szublimálódásának elkerülésére. Mindamellett a legtöbb esetben a benzonitril és a titántetrahalogenid fölös mennyisége a reakciókeverékben nem csökkenti lényegesen a termék hozamát akkor sem, ha a reakciót atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. A kiindulási anyagként használt N-halogénacetil-N-metil-p-klóranilint könnyen előállíthatjuk például N-metil-p-klóranilinnak egy halogénacetilhalogeniddel való reagáltatásával, mint azt a következő A) és B) példában leírjuk. A) példa: 18,2 g (0,13 mól) p-klór-N-metilanilint és 13,2 g (0,17 mól) piridint hozzáadunk 100 ml vízmentes éterhez, és a keverékbe csepegtetjük 16,7 g (0,15 mól) klóracetilkloridnak 30 ml vízmentes éterrel készült oldatát. A keletkezett fehér szuszpenziót keverés közben —5 és —10 °C között 3 óra hosszat reagálni hagyjuk, majd keverés közben 300 ml jeges vízbe öntjük. A halványsárga szerves réteget elválasztjuk, a visszamaradt piridin eltávolítására egyszer híg sósavval, majd néhányszor vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson 20—25 °C-on bepároljuk. A visszamaradó halványsárga olajos termék állás közben kikristályosodik. A kristályokat összetörjük, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 és n-hexán és benzol elegyéből átkristályosítva fehér kristályos N-klóracetil-N-metil-p-klór-anilint kapunk. A hozam 27,0 g (96,4%). Olvadáspontja 54,0-54,5 °C. összetétel: C9H9ONCI2 számított: C 49,57, H 4,16, N 6,42% talált: C 49,61, H 4,23, N 6,62% B) példa: 4,2 g (0,03 mól) p-klór-N-metilanilint és 3,0 g (0,04 mól) piridint hozzáadunk 25 ml vízmentes éterhez, és a keverékhez — 5 °C alá való hűtés közben hozzácsepegtetjük 6,6 g (0,03 mól) brómacetilbromidnak 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Az így keletkezett fehér szuszpenziót 4 óra hosszat — 5 és —10 °C között keverjük, majd keverés közben 200 ml jeges vízbe öntjük. A színtelen vagy halványsárga szerves réteget elválasztjuk, a visszamaradt piridin eltávolítására egyszer híg sósavval és néhányszor vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson 30—40 °C-on bepároljuk. A riszszamaradt világosbarna olajos anyag állás közben világosbarna kristályokká szilárdul meg, ezeket összetörjük, és n-hexáh és benzol elegyéből átkristályosítva halványsárga vagy világosbarna kristályok alakjában 5,5 g (70,5%) N-brómacetil-N-metil-p-klór-anilint kapunk. A nyers termék olvadáspontja 69,5 — 72,0 °C. Ugyanabból az oldószerelegyből többször átkristályosítva fehér kristályokat kapunk 71,5—72,5 °C olvadásponttal. összetétel: C9 H 9 ONClBr számított: C 41,17, H 3,46, N 5,34% talált: C 41,30, H 3,37, N 5,25% A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását a következő példák szemléltetik korlátozás szándéka nélkül. 1. példa. 28,7 g (0,15 mól) titántetrakloridot jeges vízzel való hűtés közben hozzácsepegtetünk 41,7 g (0,40 mól) benzonitrilhez. A keverék megsárgul és megszilárdul. Olajfürdőben melegítve a reakciókeverék 130 °C körül meglágyul, és 180—185 °C-on átlátszó vörösbarna folyadékká olvad. Ezt 5 percig keverjük, majd lehűtjük. Az így kapott oldathoz 2,2 g (0,01 mól) N-klóracetil-N-metil-p-klór-anilint adunk, és ä keveréket olajfürdőn melegítjük, mire az mintegy 160 °C-on barna folyadékká olvad, és ez a hőmérséklet emelésére megfeketedik. A reakciókeveréket 186— 188 °C-on 1,5 óra hosszat keverjük. Lehűtése után jég és híg sósav keverékével elbontjuk, és a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget néhányszor rázás közben híg sósavval extraháljuk, és a kivonatokat a vizes réteggel egyesítjük. Az egyesített vizes fázist rázás közben metilénkloriddal mossuk, és híg vizes nátriumhidroxid oldattal közömbösítjük. A vizes oldatot metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva fekete viszkózus maradékot kapunk. Ezt feloldjuk metilénklorid és benzol elegyében, és kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepárolva viszkózus anyagot kapunk. Ehhez étert adunk, majd állni hagyva 0,8 g (28,1%) 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Olvadáspontja 126,0-128,5 °C. A terméknek nem csökkent az olvadáspontja hiteles mintával összekeverve, és az infravörös spektrumuk is azonos volt. Az elemanalízis eredményé megfelelt az elméleti értékeknek. 2. példa. 19,0 g (0,10 mól) titántetrakloridot hűtés közben hozzácsepegtetünk 10,4 g (0,10 mól) benzonitrilhez. Ezután a
