162384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazolszármazékok előállítására
162384 Hasonlóképpen előzőleg az R4 szubsztituenst is bevihetjük a molekulába. Katalizátorként az ismert hidrogénező katalizátorok alkalmazhatók. Palládium jelenlétében hidrogénezve az A-gyűrűt teljesen telíthetjük és ily módon a megfelelő tetrahidro-homopirimidazol-származékot állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyület szubsztituenseit kívánt esetben ismert módszerekkel alakíthatjuk a végtermékben megkívánt szubsztituensekké. A (III) általános képletű vegyületet vagy annak A-gyűrűben telített származékait átalakítjuk oly módon, hogy a vegyületet komplex fémhidriddel, előnyösen alkálibórhidriddel vagy lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk és ezáltal az N—Cio kettős kötés telítetté válik; R7 vagy oxo- vagy hidroxil-csoport formájában van jelen. Palládium jelenlétében a molekula — feltéve, hogy R7 nem oxo-csoport-, tovább hidrogénezhető és ily módon az oktahidro-származék állítható elő. Kívánt esetben a molekula B-gyűrűjének 1 helyzetben levő nitrogénatomja szubsztituálható. Erre a célra a részben vagy egészben telített molekulát alkil-csoport bevitelére vagy aralkil-csoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a műveletet elvégezhetjük akkor is, ha a többi szubsztituensen már végeztünk el változtatást. A reakcióhoz alkalmazhatunk pl. alkil-halogenideket, illetve aralkil-halogenideket. A reakciókat előnyösen savmegköí >szer jelenlétében végezzük el. Amikor halogén helyettesítőt kívánunk tovább alakítani, eljárhatunk úgy, hogy redukcióval — előnyösen hidrogénezéssel — a halogént eí távolítjuk, vagy alkoholátokkal való reagáltatással alkoxi-csoportot viszünk be. A halogén származékokat ammóniával, illetve amidokkal reagáltatva, amino-csoportot vihetünk be, melyét kívánt esetben diazotálva és elfőzve hidroxil-csoporttá vagy redukcióval hidrogénatommá vagy Sandmeyer-redukcióval a kiindulásitól eltérő halogén helyettesítőre alakítunk. A szubsztituálatlan származékokat halogénező szerekkel pl. orommal — reagáltatva különböző halogén helyettesítőket alakítunk ki. Azon (III) általános képletű vegyületekben, ahol R6 jelentése karbonsavészter-csoport, a vegyület elszappanosításával a végterméket a szabad sav vagy annak sója alakjában nyerhetjük. Ammóniával reagáltatva savamidot, alkilaminnal N-szubsztituált savamidot alakíthatunk ki. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok részben vagy teljesen telített származékait szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva azok sóit vagy kvaternerező szerekkel reagáltatva a kvaterner ammóniumsókat állíthatjuk elő. A sókból a szabad bázis felszabadítható és kívánt esetben más sóvá alakítható. Ily módon előnyösen állíthatjuk elő pl. a sósavas, kénsavas, foszforsavas, hangyasavas, oxálsavas, borkősavas, szalicilsavas sót, illetve a kvaterner alkil- vagy aralkilbromidot, -jodidot, -kloridot, -szulfátot, -nitrátot stb. A találmányunk tárgyát képező gyűrűzárás foganatosításakor savanyú kondenzálószert és foszforsavat használunk. Meglepő az a felismerés, hogy a savanyú kondenzálószer önmagában nem elégséges, így pl. pusztán foszforoxiklorid jelenlétében a gyűrűzárás nem valósítható meg. Legalább minimális mennyiségű foszforsav elengedhetetlen. A csaknem kvantitatív termelés biztosításához 1 mól reagensre mintegy 2/3 rész foszforsav jelenléte szükséges. Előnyösen polifoszforsav jelenlétében dolgozunk. Polifoszforsav helyett használhatunk foszforsavat vagy j oszforpentoxidot vagy utóbbi kettő elegyét. Az eljárás ! 'oganatosításakor a reakcióelegyet a gyűrűzárás után alacsony szénatomszámú alkohollal, pl. metanollal, izopropa-5 nollal, butanollal hígítjuk. Előnyösen etanolt használunk. Eközben a felesleges foszforoxiklorid elbomlik. A termék a reakcióelegyből állás vagy hűtés után kiválik. A nyerstermékből a melléktermékeket kloroformos extrakcióval vagy más oldószerrel pl. acetonnal, benzollal, diklórme-10 tannal, diklóretánnal, etilacetáttal stb. távolítjuk el. A ter-I jmékeket átkristályosítással is tisztíthatjuk. Az ismert elí járás (J. Am. Chem. Soc. 70 3348-3350 [1948], 74 4906-16, 5491-5497 [1952]) hátránya, hogy a reakciót difii olajban 250 °C-on végezzük el és tapadós ter-15 mék képződik. A találmányunk szerinti eljárás során a kondenzációt 130-140 °C-on hajtjuk végre és kristályos jó minőségű terméket kapunk. Az irodalom szerint tetrahidro-származékot redukció útján nem sikerült előállítani. Ezzel szemben a találmányunk szerint palládiumkatalizá-20 tor jelenlétében végzett hidrogénezéssel az irodalomban le nem írt tetrahidro-származékokat állítottuk elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák 25, 1. 26,4 g (0,1 mól) a-piridilamino-metilén-malonsav-dietilésztert 46,0 g (0,3 mól; 28 ml) foszforoxikloridot és 5 g polifoszforsavat visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk. Keverés közben 30—40 °C-on lassan hozzá-30 adagolunk 100 ml abszolút alkoholt. Másnap a kristályokat szűrjük, kevés alkohollal fedjük, szárítjuk. A termék 25,5 g halvány krémszínű kristályos 3-karbetoxi-4--oxo-homopirimidazol-hidroklorid, mely 205-210 °C-on olvad. Termelés gyakorlatilag kvantitatív. Fenti nyerster-35 méket 100 ml kloroformmal keverjük 10 percig szobahőmérsékleten, szűrjük, szárítjuk. 22,5 g sósavas sót nyerünk. Op.: 220-221 °C. Vízben jól oldódik. A bázis (a bázis vizes oldatból nátriumkarbonáttal felszabadítva, majd alkoholból kristályosítva) halvány krémszínű, 111 — 40 112 °C-on olvadó anyag, mely nem adott op. depressziót a R. Adams és I. J. Pachter (J. Am. Chem. Soc. 74 5491-97, 1952) szerint készített termékkel. Ez utóbbi 110-111 °C-on olvad. •• 2. 43,6 g (0,2 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-homopirimidazolt 45 300 ml abszolút alkohol és 20 g Raney-Ni katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 0,2 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A termék 37 g 3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopiri-50 midazol. (Kétszeres mennyiségű izopropanolból átkristályosítva.) Op.: 134,0 C. Analízis; c% H% N% számított: 59,50 6,35 12,63 55 talált: 59,44 6,14 12,78 3. 44,5 g (0,2 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolt 26,5 g (0,21 mól) dimetilszulfát-60 tal 200 ml benzolban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd állni hagyjuk. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk. 51,2 g 1 -metil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-hömopirimidazoliurn-metoszulfátot kapunk. (Op.: 150—151 °C). Háromszoros mennyiségű izopropanolból 65 átkristályosítva a termék 152—153 °C-on olvad. 2
