162381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4'-klórfenoxi)-2-metil-propionsav sói és rövidszénláncú alkil észterei előállítására és tisztítására

162381 3 4 el. Ismert ugyanis, hogy a klóreton kényes molekula, amely lúgos közegben különösen magasabb hőmérsékleten bomlik [J.Am.Pharm.Assoc. 48 390-5 (1959)]. Találmányunk egyik lényeges mozzanata az a felismerés, hogy a klóreton kondenzációját 4-klórfenollal elősegíti S alkáliföldfémoxid és/vagy alkáliföldfémsó jelenléte. Ez a felismerés a kedvezőtlen mellékreakciók fokozott elkeni- , lését segítette elő és emellett lehetővé tette az eddig elkerülhetetlen, körülményes tisztítási eljárások lényeges leegyszerűsítését is. 10 A reakció végén semleges pH mellett ugyanis a 2-(4'-klórfenoxi)-2-metil-propionsav alkáliföldfémsói vízoldhatatlanok. így pl. a kalciumsó a reakcióelegyből kvantitative kiválik és ily módon az összes kísérő szennyező melléktermékektől egyszerű szűréssel könnyen elválaszt- I5j ható. Alapos vizes mosással eltávolíthatók a vízoldható szennyeződések és kívánt esetben benzolos iszapolással a szerves szennyeződések nyomai. Meghatározott célokra az ily módon kapott tiszta kalciumsó ill. alkáliföldfémsó közvetlenül felhasználható. 20 Amennyiben a szabad savat vagy észtert kívánjuk előállítani, az izolált alkáliföldfémsó egyszerű vizes mosása olyan tisztítási műveletet biztosít, mely által a végtermék költséges és nagy veszteséggel járó többlépéses tisztítása elkerülhetővé válik. | 25 Klóreton és 4-klórfenol alkálihidroxíd jelenlétében való, találmányunk érteimében történő reagáltatásakor közbenső anyagként a kémiai irodalomból eddig nem ismert, új l-(trikloro)-2-meti!-2-(4'-klórfenoxi)-propán keletkezik. E közbenső termék izolálása a reakcióelegyből 30 nem szükséges; hidrolízise a reakcióelegybe adagolt víz- ' zel szobahőmérsékleten játszódik le. A közbenső termék részleges hidrolízise már a reakcióelegybe adagolt 4--klórfenol jelenlétével meginduló kondenzációnál folyamatosan felszabaduló víz hatására feltételezhetően meg- 35 indul. A vizes hidrolízist követően a kapott 2-(4'-klórfenoxi)-2-metil-propionsav alkáliföldfémsója a reakcióelegyből kiválik és ezáltal a hidrolízis egyensúlya a kedvező irányba tolódik el. A találmányunk szerinti eljárás termékeként izolált 40 alkáliföldfémsóból kívánt esetben felszabadítható a szabad sav. Előnyösen úgy járunk el, hogy a sót benzolban szuszpendáljuk és feleslegben vett ásványi savval szabadítjuk fel a karbonsavat. Minthogy a termék benzolban oldható, míg a szervetlen szennyeződések oldhatat- 45 lanok, ez a lépés tisztítási műveletként is szolgál. A kapott benzolos oldat betöményítésével a tiszta sav kikristályosítható. A 2-(4'-klórfenoxi)-2-metil-propionsav észter előállítására a kapott szabad savat ismert módon észterezzük. 50 A találmányunk szerinti benzolos tisztítást alkalmazva előnyösen úgy járunk el, hogy a szabad savat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem a benzolos oldathoz kénsavtartalmú alkoholt csepegtetve, a keletkező víz azeotrop desztillalása mellett végezzük el az észterezést. Az észter a 55 benzolos oldatból frakcionálással különíthető el. A találmányunk szerinti eljárás különösen alkalmas a célvegyületek nagyüzemi előállítására. így jó hozammal, kis munkaóra ráfordítással, gazdaságosan beszerezhető alapanyagokból közvetlenül gyógyszerkönyvi minőségű 60 észtereket szolgáltat. A reakcióban részt nem vett, feleslegben levő aceton és kloroform nagy része regenerálható aceton-kloroform elegy formájában és a következő gyártási adagban felhasználható. Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük. 65 Példák: 1. 2000 ml-es plán-csiszolatos, hőálló, hengeres üvegedénybe, mely anker-keverővel, benyúló hőmérővel, viszszafolyató hűtővel, acetonnal töltött buborékolóval és csepegtető tölcsérrel van ellátva, bemérünk 400 g acetont és 50 g izzított technikai kalciumkloridot. Fél órai kevertetés után 234 g granulált nátriumhidroxidot adunk hozzá, majd vízhűtés és erőteljes keverés mellett 30 °C alatt 104 g technikai 4-klórfenol, 214 g klóreton és 200 g aceton elegyét csepegtetjük be. A becsepegtetés ideje 6—8 óra. Az adagolás alatt az elegy besűrűsödik. Beadagolás után még 4 órán át 25-30 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd 600 ml vizet folyatunk hozzá és kevertetés után a kémhatását 10%-os sósavval pH = 7-re állítjuk be. A 2-(4'-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-kalciumsó kiválik az elegyből. Ezután az acetont 95 C feltét-hőfokig ledesztilláljuk, a terméket melegen szűrjük és bő vízzel a konyhasótól és egyéb vízben oldódó szennyeződéstől kimossuk, benzolban iszapoljuk és szárítjuk. Kapunk 140 g 2-(4'-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-kalciumsót. Analízis: Cl =14,0% (elm.: 15,20%), Ca= 8,1% (elm.: 8,6 %). 2. 2000 ml-es plán-csiszolatos hőálló hengeres üvegedénybe, mely anker-keverővel, benyúló hőmérővel, viszszafolyató hűtővel, acetonnal töltött buborékolóval és csepegtető tölcsérrel van ellátva, bemérünk 214 g granulált nátriumhidroxidot, 96 g kalciumoxidot és 480 g acetont. Elkeverés után a 104 g technikai 4-klórfenol, 158 g kloroform és 240 g aceton elegyét vízhűtés és erőteljes keverés mellett 30 °C alatt becsepegtetjük. A becsepegtetés ideje a megadott hőfokhatár betartása mellett kb. 6—8 óra. Az adagolás megkezdése után az elegy egyre sűrűsödik. Becsepegtetés után a reakcióelegyet még 4 órát kevertetjük 25—30 °C-on, majd feltétet cserélünk és vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A besűrűsödött masszát szobahőfokra hűtjük vissza és beadagolunk 1000 ml vizet. A keverőt óvatosan megindítjuk, a rendszert kevertetjük, majd állni hagyjuk. Ezután 10%-os sósavoldattal az elegy pH-ját 6-ra állítjuk, majd a sűrű csapadékos elegyet 80 °C-ra felmelegítjük és leszűrjük. A kiszűrt 2-(4'-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-kalciumsót 600 ml 80 °C-os vízzel szuszpendálva mossuk. Ezután a víztől jól leszívatott kalciumsót az előzőekben ledesztillált oldószerrel is szuszpendáljuk, szűrjük és vízzel mossuk. Kívánt esetben megszárítva 154 g 2-(4'klórfenoxi)-2-metil-prc~ pionsav-kalciumsót kapunk. A leszívatott, nedves kalciumsót kevertetés közben 200 g koncentrált sósav oldat és 800 ml benzol keverékéhez adjuk. Visszafolyató hűtés közben a reakcióelegyet félórát kevertetjük, majd választó tölcsérbe visszük és a vizes fázist leválasztjuk. A benzolos oldatot 3 g aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd 600 ml benzol ledesztillálásával az oldatot térfogatának felére pároljuk be, és egyben vízmentesítjük. A töményített benzolos oldathoz 1000 ml-es keverővel, benyúló hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és vízleválasztó feltéttel ellátott lombikban visszafolyató desztillálás és kevertetés közben kb. 2 óra alatt 100 g abszolút etanol és 4 g koncentrált kénsav oldatát csepegtetjük. A keletkező vizet folyamatosan leválasztjuk. Becsepegtetés után a visszafolyatás 2