162378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszer előállőállítására
162378 helyettesítőt nem tartalmazó fenil-izopropil-aminokat nitrátjuk. A keletkezett izomerelegyből többszöri frakcionált desztillációval a meta-izomer kinyerhető a pára és ortó izomer mellől. A meta-nitro-származékot sóinak (előnyösen klórhidrátjának) kristályosításával tisztítjuk. Az elválasztás történhet oly módon is, hogy frakcionálás helyett a desztillált nitro-fenil-izopropil-amin elegyből klórhid-; rátot képzünk, amikor is zömmel a pára izomer kristályosodik. A méta izomer az átkristályosítási anyalúgból nyerhető. A kapott fenil-izopropil-amin-származékok az aktivitást és az anyagcserét nagyon erősen fokozzák. Hatásszélességük nagyobb az eddig használt fogyasztószereknél. Az aktedronnál pl. 5-ször jobb a terápiás indexük, ugyanakkor nem tapasztalhatók az aktedron káros mellékhatásai. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük. 10 15 20 Példák: . • , 1.41 g N-[/^(4-amino-fenil)-izopropil)-metilamint jegesvizes hűtés és keverés közben 125 ml jégecetben oldunk ; és 15 °C alatti hőmérsékleten 40 g brómnak 100 ml ecetsavval készült oldatát csepegtetjük hozzá, '/á órán keresztül kevertetjük az elegyet, majd 200 ml vízre öntjük, s 40%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet 3 x 100 ml benzollal kirázzuk, az egyesített benzolos oldatot izzított káliumkarbonáton szárítjuk, majd a vízmentes oldatról a benzolt ledesztilláljuk. A kapott nyers bázisból frakcionált desztillációval választjuk szét a komponenseket. N-[/S-(4-amino-3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin bázis: Fp.: (0,05 Hgmm) 125 °C; n$ = 1,5883 N-|yH4-amino-3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin bázis: Fp.: (0,05 Hgmm) 138-140 °C; n2 S = 1,6079. A desztillált N-[0-(4-amino-3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin bázist hűtés közben 50 °C alatti hőmérsékleten 48%-os vizes brómhidrogénsawal megsavanyítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk, 96%-os etanol: etilacetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. A kapott N-[/S-(4-aminO-3-bróm-fénil)-izopropil]-metilamin-dibrómhidrát 237 °C-on bomlik. 25 30 35 40 45 Analízis elméleti % talált % N 6,90 7,0 Br-39,40 40,04 AzN-[/H4-amino-3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-metilímin infravörös spektrumának vizsgálata a szerkezetet nem biztosítja egyértelműen. A' molekula aminocsoportjának eliminálásával (2. példa) kapott dibróm származékot oxidálva dibróm-benzoesavat kapunk. Az irodalmi adatok, valamint a 3,5-dinitro-benzosavból előállított 3,5-dibróm-benzoesavval történő összehasonlítás alapján kitűnik, hogy az N-[j8-(4-amino-dibróm-fenil)-izopropil]-metilaminból 3,5-dibróm-benzoesavat kapunk, tehát az N-[/H4-amino-fenil)-izopropil]-metilamin brómozása esetén monoszubsztitució és 3,5 helyzetű diszubsztitúció játszódik le. Az N-ty?-(4-amino-3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin-dibrómhidrát igen nagy hatásszélességű motilitásfokozó. LD50 értéke s. c. adagolás mellett 400 mg/kg felett van, motilitásfokozó hatása az aktedronéhoz hasonló. Noha a motilitást fokozza, pszichostimuláns hatása gyenge, az anyagcserét jelentősen fokozza, ED50 értéke patkányra 5 mg/kg. A jelenleg használt fogyasztószerek állatkísérletekben e vegyületnél jóval kisebb hatásszélességűek. 2. 8,06 g N-[/?-(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin-brómhidrátot 41,6 ml 48%-os vizes hipofoszforossav és 25,2 ml víz elegyében szuszpendáljuk és keverés közben 5 °C alatti hőmérsékleten 1,52 g nátriumnitrit 6,6 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá, l/ 2 órát kevertetjük ezen a hőfokon, majd káliumjodidos keményítős papírra cseppentünk az oldatból. Negativ reakció esetén, a reakcióelegyhez még 0,2 g nátriumnitrit 2 ml vízzel készült oldatát adjuk. A diazotálás alatt a reakdóelegy pH-jának l-nek kell lennie. Ezután az oldatot 4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40%-os vizes káliumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, 3 x 30 ml benzollal kirázzuk. A benzolos oldatot izzított káliumkarbonáton szárítjuk, s a vízmentes oldatról a benzolt ledesztilláljuk. A kapott N-[/í-(3,5-dibróm-fenil)-izopropilj-rnetilamin bázist — hűtés közben — 48%-os vizes brómhidrogénsav oldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk, majd vízmentes etanolból átkristályosítjuk. N-[/?-(3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin-brómhidrátot kapunk. O. p.: 214-215 °C. 50 Az N-[^-(4-amino-3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin molekulában a szubsztituensek helyzete infravörös spektrum alapján nem dönthető el egyértelműen. Ezért a vegyületből előállított N-[0-(3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin (3. példa) infravörös spektrumának analízise útján közvetve bizonyítjuk a szerkezetet. A desztillált N-[/?-(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin bázist hűtés közben 50 °C alatti hőmérsékleten 48%-os brómhidrogénsav oldattal megsavanyítjuk. A kapott N-[/?-(4-aminq-3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin-brómhidrátot 0,5% brómhidrogén tartalmú vízből átkristályosítjuk. O. p.: 208-209 °C. Analízis elméleti % talált °/ C 29,9 30,2 H 3,73 3,80 60 65 alízis elméleti% talált% C 31 31,4 H 3,61 3,80 3. Az N-[/?-(3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamint N-[/?-(4-amino-3-bróm-fenil)-izopropil]-metilaminból készítjük az N-[/J-(3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin előállításával azonos módon. A kapott N-[/S-(3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin-brómhidrát 135—137 °C-on olvad. nalízis elméleti% talált% N 4,54 4,49 Br-25,9 25,4 Az N-[/¥-(3-bróm-fenil)rizöpropil]-metilamin-brómhidrát az aktedronnál fokozottabb pszichomimetikus hatást mutat, de paralel erős izgató, motilitásfokozó hatás is jelentkezik. E kettős hatás macskán különösen kifejezett és nagyon jellegzetes, mind az aktedron, mind az LSD-típustóI eltér. Egyidejűleg hozza létre a pszichomimetikus jellegű viselkedést és a rendkívül erős motilitásfokozódást. Igen jó hatásszélességű vegyület. Motilitásfokozó hatás szempontjából előnyösebb mint az aktedron, mivel LDso s. c. adagolás mellett 3,5-szer nagyobb, ED5o értéke motilitásfokozásnál viszont egyező az ak-3
