162378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszer előállőállítására
7 162378 tedronéval. A pszichomimetikus hatást kontakt-hő módszerrel mérve az ED50 értéke s. c. adagolás mellett 2,2 mg/kg. 4. 10,15 g N-[j8-(4-amino-3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin-dibrómhidrátot 12 ml 18%-os vizes brómhidrogénsav és 22,5 ml víz elegyében feloldjuk és 0 °C alatti hőmérsékleten keverés közben 1,72 g nátriumnitrit 3,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. ^ órát kevertetjük ezen a hőfokon, majd káliumjodidos papírra csepentünk az oldatból. Negatív reakció esetén, a reakcióelegyhez még 0,1 g nátriumnitrit 1 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegy pH-jának a diazotálás folyamán l-nek kell lennie. 4,5 g kristályos rézszulfátot feloldunk 30 ml vízben és 4,5 g káliumbrómid 10,5 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, majd 1,8 g rézport és 16,5 ml 48%-os vizes brómhidrogénsavat adunk hozzá és 100 °C-on melegítjük 1 órán keresztül rázogatás közben. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a diazóniumsó oldatot vékony sugárban hozzáöntjük. A reakcióelegyet 1 órai állás után 1 órát melegítjük 100 °C-on. Ezután az elegyet 20 — 25 °C-ra hűtjük, majd vizes ammóniumhidroxiddal és 40%-os nátriumhidroxiddal méglúgosítjuk. A lúgos oldatot 3 x 50 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos oldatokat vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd a benzolt ledesztilláljuk, s. a nyers bázist vákuumban desz-, tilláljuk. Desztillált N-[/?-(3,4-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin bázis: Fp.: (0,35 Hgmm) 130-131 °C; n$ = 1,5828. A desztillált bázist hűtés közben 50 °C alatti hőmérsékleten 48%-os vizes brómhidrogénsavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat vákuumban szárítjuk és vízmentes etanolból átkristályosítjuk. N-[/?-(3,4-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin-brómhidrátot kapunk. Op.: 179-180 °C. Analízis elméleti% talált % C 31,0 30,6 H 3,6 3,7 Br-20,5 20,46 Analízis elméleti % talált » C 25,7 25,8 H 2,78 3,0 Br-16,7 16,81 10 15 5. Az N-[^-(3,4,5-tribróm-fenil)-izopropil]-metilamint N-[/M4-amino-3,5-dibróm-fenil)-izopropil]-metilaminból állítjuk elő az N-[y?-(3,4-dibróm-fenil)-izopropil]-metilamin előállításával azonos módon. Bázis: Fp.: (0,35 Hgmm) 154 °C; nfl = 1,6110. Brómhidrát (dimetilformamidból átkristályosítva) Op.: 253-254 °C. 56 ml vízben feloldunk és az elegybe kéndioxidot vezetünk, amíg az barna színű nem lesz. A fölös kéndioxidot kiforraljuk és az elegyhez 40 ml 23%-os vizes sósavat adunk. 20—25 °C-ra hűtjük, majd rázogatás közben vékony sugárban hozzáöntjük a diazóniumsó oldatot, A továbbiakban úgy járunk el, mint az N-[/?-(3,4-dibróm-fenil)-izopropil]-metilámin előállításánál. Desztillált N-[/K3-bróm-4-klór-fenii)-izopropil]-metilamint kapunk. Fp.: (0,1 Hgmm) 115 °C; níi = 1,5643. A bázist 4 ml vízmentes etanolban oldjuk és 4 ml 48%-os vizes brómhidrogénsavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk, majd vízmentes etanolból átkristályosítjuk. N-[^-(3-bróm-4-klór-fenil)-izopropil]-metilamin-brómhidrátot kapunk. Op.: 179-181 °C. 20 25 30 35 40 45 50 6. 9,6 g N-[/J-(4-amino-3-bróm-fenil)-izopropif|-metilamin bázist 22 ml 23%-os vizes sósav és 30,4 ml víz elegyében oldunk. 12 g jeget adva az oldathoz 0 °C-on keverés közben 2,84 g nátriumnitrit 6,4 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegybe. Vi órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd az oldatból káliumjodidos keményítős papírra cseppentünk. Negatív reakció esetén, még 0,2 g nátriumnitrit 2 ml vízzel készült oldatát adagoljuk az elegybe, majd l/ 2 órán keresztül kevertetjük. A diazotálás folyamán a reakcióelegy pH-jának l-nek kell lennie. 10 g kristályos rézszulfátot és 10 g nátriumkloridot alízis elméleti% talált% C 35 34,96 Br-23,2 22,86 7. Az N-[/?-(3,5-dibróm-4-klór-fenil)-izopropil]-metilamint N-[^(3,5-dibróm-4-amino-fenil)-izopropil]-metilaminból állítjuk elő az N-[/?-(3-bróm-4-klór-fenil)-izo-' propü]-metilamin előállításával azonos módszer szerint. Desztillált N-[/í-(3,5-dibróm-4-klór-fenil)-izopropil]metilamin bázist nyerünk. Fp.: (0,15 Hgmm) 135 °C; ~n% = 1,5930. A bázist 7 ml dimetilformamidban oldjuk és 5' nil 48%-os vizes brómhidrogénsavval megsavanyítjuk. A lehűlésre kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. A nyers terméket dimetilformamidból átkristályosítjuk. A kapott Nr[/?-(3,5-dibróm-4-klór-fenil)-izopropil]-metilamin-brómhidrát 259-262 °C-on olvad. Analízis elméleti % talált % C 28,8 28,42 Br- 19,0 18,15 i,7 8. N-[/?-(2-amino-fenil)-izopropilj, -metilamint az N-[/S-(4-amino-fenil)-izopropil]-metilamin • brómozásánál ismertetett módszer szerint reagáltatunk brómmal. A nyers bázis frakcionált desztillációjával a meg nem brómozódott N-[/j-(2-amino-fenil)-izopropil]-metilamint a brómozott báziselegyből eltávolítjuk, az anyagot 1-szeres térfogatú vízmentes etanolban oldjuk, és hűtés közben, 40 °C alatt 40%-os vizes brómhidrogénsavval megsavanyítjuk. A lehűlés után kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. A brómhidrátot 0,5% brómhidrogénsavat tartalmazó vízből átkristályosítjuk. N-[/S-(2-amino-3,5-dibróm-fenil)-izöpropil]-metilamin-brómhidrátot nyerünk. Op.: 217-218 °C. 55 60 65 Analízis elméleti% talált% C 29,9 30,2 Br-19,8 19,74 A dibróm származék brómhidrátjának kristályosítási anyalúgját vákuumban bepároljuk és a kapott kristálytömeget vízmentes etanolból 2-szer átkristályosítjuk. N-[/K2-amino-3-bróm-fenil)-izopropil]-metilamin-dibrómhidrátot kapunk. Bomláspont: 254 °C. Analízis elméleti% talált% C 29,8 30,2 Br- 39,4 39,5 4
