162377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoflavonszármazékok előállítására
162377 szati hatással rendelkeznek. így cahexiás hatásuk révéfi leromlott állapotok, sorvadások feljavítására, valamint roborálószerként alkalmazhatók. E vegyületek továbbá fizikai teljesítményt fokozó és gerontológiai hatást is mutatnak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) 5 általános képletű vegyületek ezenkívül vérkoleszterin szint Esökkentő hatást fejtenek ki. További hatásuk az anyagcsere befolyásolásában jelentkezik, így többségük anabolikus, míg egyes képviselőik katabolikus hatást mutatnak. Találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyüle- 10 tek oly módon állíthatók elő, hogy (III) általános képletű ketonokat (ahol R1, R 2 és R 3 jelentése az (I) általános , képletnél megadott) a) ortohangyasavalkilészterrel reagáltatunk bázisos katalizátor jelenlétében, vagy 15 b) hidrogéncianiddal és/vagy ciánsókkal reagáltatunk halogénhidrogénsav jelenlétében, vagy c) hangyasavalkilészterrel reagáltatunk alkálifém jelenlétében, vagy d) alkil-oxalil-halogeniddel reagáltatunk, majd az így 20 kapott izoflavonésztert kívánt esetben elszappanosítjuk és/vagy dekarboxilezzük, vagy e) szerves karbonsavanhidriddel reagáltatunk, vagy 0 N,N-dialkil-savamiddal reagáltatunk foszforklorid jelenlétében, vagy 25 g) (IV) általános képletű 2-hidroxi-izoflavanon-származékpkat dehidratálunk, és kívánt esetben egy R1 csoportot a tárgyi kör értelmezésén belül egy másik R1 csoporttá átalakítunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy sójából 30 felszabadítunk. A találmányunk szerinti eljárás a) változatának foganatosításakor előnyösen úgy járunk el, hogy a megfelelően szubsztituált ketont ortohangyasavalkilészterrel, előnyösen etilészterrel, magasabb forráspontú aprotikus oldó- 35 szerben reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatunk pirrolidint, dimetilformamidöt vagy dietilénglikol-diemetilétert.' Bázisos katalizátorként előnyösen piperidint, morfolint, pirrolidint és más szekunder-amint alkalmazhatunk. Eljárásunk b) változatának foganatosításakor úgy jár- 40 hatunk el, hogy a ketonokat hidrogéncianiddal aprotikus oldószerben száraz sósavgáz vagy egyéb halogénhidrogénsavak illetve Lewis-savak jelenlétében reagáltatjuk. A reakcióhoz alkalmazhatunk nem bázisos jellegű aprotikus oldószert, előnyösen dietilétert vagy más dialkilétereket. Kata- 45 lizátorként cinkkloridot vagy egyéb Lewis savakat alkalmazhatunk. A reakciót hidrogéncianiddal vagy alkalmas sójával, előnyösen cinkcianiddal végezzük el. Az elegyet száraz sósavgázzal telíthetjük, s végül a keletkezett helyettesített 50 a-formimino-2-hidroxi-fenil-benzil-keton klórhidrátökal vizes kezeléssel megbontjuk. Eljárásunk c) változatával a (III) képletű ketonokat hangyasav alkilészterekkel reagáltatjuk alkálifém jelenlétében. Előnyösen úgy járunk el, hogy a megfelelően he- 55 lyettesített 2-hidroxi-fenil-benzil-ketont hangyasavas etilészterben oldva porított fémnátriumra csepegtetjük, majd a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, s a keletkezett izoflavont kipreparáljuk. Eljárásunk d) változata szerint a megfelelően szubszti- 60 tuált 2-hidroxi-fenil-benzil-ketonokat alkil-oxalil halogenidekkel reagáltatjuk. Ekkor 2-alkoxikarbonil-izoflavonszármazék keletkezik, mely kívánt esetben az észter-csoport hidrolízise és azt követő dekarboxilezés útján ala-; kítható 2-helyzetben szubsztituálatlan izoflavon-szárma- 65 zékká. Ez az eljárás előnyösen hajtható végre metililletve etil-oxalilkloriddal bázisos savmegkötőszer jelenlétében, megfelelő aprotikus oldószerben. Ilyen előnyösen a savmegkötő sajátságú piridin vagy más tercier amin. Eljárásunk e) változata szerint szerves savanhidridekkel, bázisos katalizátor jelenlétében reagáltatjuk a megfelelően helyettesített 2-hidroxi-fenil-benzil-ketont. Szerves savanhidridként alkalmazhatunk ecetsav-, propionsav-, benzoesav-anhidridet. Az anhidridet bázisos katalizátor, alkalmasan a savanhidrid savkomponensének alkálifémsója, vagy tercier aminők jelenlétében, oldószer nélkül, vagy magasabb forrpontú aprotikus oldószerben, mint piridin, dinietilformamid hevítjük. Eljárásunk f) változatának foganatosításakor a kétont N,N-dialkil-savamidokkal foszforoxiklorid jelenlétében reagáltatjuk alkalmasan úgy, hogy a megfelelően helyettesített 2-hidroxi-fenil-benzil-ketont az N,N-dialkilsavamiddal, (dimetilformamid, dimetilacetamid) és foszforoxikloriddal hevítjük és oldószerként magát az N,N-dialkil-savamidot használjuk. Eljárásunk g) változatának foganatosításakor úgy járunk el, hogy (IV) képletű 2-hidroxi-izoflavanonokat dehidratálunk, hevítéssel, vagy savas közegben poláros oldószerben történő melegítéssel. A találmányunk szerinti eljárás során első lépésben (III) vagy (IV) képletű vegyületekből olyan származékok Vetkezhetnek, melyekben az R1 szubsztituens hidrogénatom vagy nem a végtermékben megkívánt R1 csoport. Ezekben az esetekben a hidrogénatom helyére az R1 csoportot bevisszük, illetve egy R1 csoportot egy másik R1 csoporttá alakítunk. Ezt a műveletet elvégezhetjük mono, illetőleg polihidroxi-izoflavonok részleges vagy teljes alkilezése útján, mely alkilezés előnyösen végrehajtható alkil- vagy helyettesített alkil-halogenidekkel, alkil-szulfátokkal, olefinekkel Vagy epoxidokkal való reakció útján, előnyösen úgy, hogy az alkilezőszert alkalmas oldószerben, ketonokban, dimetilformamidban, vagy magasabb szénatomszámú éterekben hevítjük az alkilezendő izoflavonokkal halogénvegyületek esetén előnyösen savmegkötőszer, így alkálikarbonát, valamint alkilbromidok és alkilkloridok esetén előnyösen alkálijodid hozzátét jelenlétében. Elvégezhetjük e műveletet aciloxi- és poliaciloxi-, alkiloxi- és polialkiloxi-izoflavonok részleges vagy teljes deacilezése, illetve részleges vagy teljes dealkílezése útján. Aciloxi- illetve poliaciloxi-izoflavonok akkor keletkeznek, amikor az e) változat szerinti eljárást 2-helyzetben hidroxi-csoportot tartalmazó di- illetve polihidroxi-fenil-benzilketonokkal hajtjuk végre. A deacilezést előnyösen savas vagy lúgos közegben végezzük poláris oldószer jelenlétében. A műveletet elvégezhetjük izoflavon-2-karbonsavak dekarboxilezése útján. Izoflavon-2-karbonsavak keletkeznek eljárásunk d) változata során és dekarboxjlezésüket előnyösen hevítéssel hajthatjuk végre katalizátorok, mint rézpor jelenlétében vagy anélkül. Az izofiavonok ösztrogén tulajdonságait tanulmányozó igen bőséges irodalom, valamint az erre vonatkozó saját vizsgálataink módot adtak arra, hogy biztosan ösztrogénhatás-mentes izoflavon vegyületeket állítsunk elő és az ilyen irányú kutatások azt eredményezték, hogy találmányunk szerint az ösztrogénhatás csökkentése, illetve teljes megszűnése mellett bizonyos típusú izoflavon-származékok súlyhozamnövelő hatása jelentősen növekszik és 2
