162375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidronaftalin-karbonsav-származékok előállítására

3 162375 4 (antinociceptív) hatásuk következtében a III általános képletű vegyületek, ahol X a fenti jelentésű, az R3 és R4 gyökök egyike, különösen R4kis szénatomszámú cikloalkilgyÖköt jelent és a másik valamely halogénatomot vagy trifluormetilcsoportot képvisel és Ry jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, így 1—6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport vagy különösen egy hidroxilcsoport. Különösen jelentősek a IV általános képletű vegyületek, ahol az R5 és R6 gyökök egyike, előnyösen R6 kis szénatomszámú cikloalkilgyököt jelent és a másik egy klórvagy brómatomot képvisel és Rz jelentése hidroxilcsoport vagy egy rövidszénláncú, különösen legfeljebb 4-szénatomú alkoxicsoport. Különösen kitűnik az V képletű 4-oxo-6-ciklohexil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav, amely a Writhing-szinfróma-tesztben egéren 30 mg/ kg adagban orálisan adagolva jelentős antinociceptív hatást és kaolin-ödéma-tesztben patkánytalpon 30 mg/kg adagban orálisan adagolva jelentős gyulladásgátló hatást mutat. ^ Az új vegyületeket önmagában ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő. Előnyösen úgy járunk el, hogy VI általános képletű vegyületeket — ahol R, Z, R8 és R9 a fent megadott jelentésűek és Zi egy oxocsoporttal rendelkező funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot vagy különösen egy szabad karboxilcsoportot jelent — célszerűen valamely kondenzálószerrel I általános képletű vegyületekké — ahol X oxocsoportot jelent — átalakítunk gyűrűzárással, és kívánt esetben a 4-oxocsoportot két hidrogénatommá redukáljuk. Az egy oxocsoporttal rendelkező funkcionálisan átalakított karboxilcsoport például egy észterezett vagy amidált karboxilcsoport, vagy egy savhalogenid-, így savklorid-, savanhidrid- vagy savazidcsoport. A reakcióban alkalmazott kondenzálószer előnyösen egy vízmentes kondenzálószer, különösen 100%-os kénsav. A reakciót a szokásos módon, megnövelt hőmérsékleten, vagy előnyösen szobahőmérsékleten, hosszabb reakcióidővel valósítjuk meg. így például a 3^fenil-)'-karbamil-vajsavak észtereit vagy amidjait, különösen a szabad savakat magukat vagy a példákban leírt kiindulási anyagokat 100%-os kénsavval végzett kezeléssel ciklizálhatjuk. Az új vegyületeket ezenkívül előállíthatjuk oly módon, hogy Via általános képletű vegyületeket, ahol Rg, R9, R és X a fent megadott jelentésűek és Y egy cianocsoport, vagy egy oxocsoporttal rendelkező, funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot jelent, hidrolizálunk, vagy alkohollal reagáltatunk. A cianocsoport hidrolízisét amidált, illetve szabad karboxilcsoporttá ismert módon, például valamely erős bázis, így valamely alkálihidroxid, például nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében, vagy valamely erős sav, például valamely ásványi sav, így sósav jelenlétében és adott esetben ha a gyököt szabad karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, valamely oxidálószer, így salétromsav hozzáadásával valósítjuk meg. A cianocsoport alkoholízisét észterezett karboxilcsoporttá a szokásos módon, például a megfelelő alkohol-j lal végzett reakció útján valósítjuk meg, például valamely1 ásványi sav, így kénsav jelenlétében és előnyösen ammóniumklorid jelenlétében. Y jelenthet azonban egy oxocsoporttal rendelkező funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot is, kivéve az észterezett vagy amidált karboxilcsoportot, így jelenthet egy savhalogenid-, így savklorid-, savanhidrid- vagy savazidcsoportot, amely vízzel vagy alkoholokkal reagáltatva sza-5 bad, vagy észterezett karboxilcsoporttá alakitható: A reakciót a szokásos módon valósítjuk meg, kívánt esetben savmegkötőszerek, így szerves vagy szervetlen bázisok vagy adott esetben katalizátorok jelenlétében. A kapott vegyületekbe a végtermékek definíciójának 10 keretén belül szubsztituenseket vihetünk be, azokat átalakíthatjuk vagy lehasíthatjuk. Ezt adott esetben a 4-oxocsopört redukciója előtt, után vagy annak folyamán valósíthatjuk meg. A 4-oxocsoport redukcióját ismert módokon, például a 15 Wolff— Kishner-féle módon valósíthatjuk meg a megfelelő hidrazonok vagy szemikarbazonok alkálialkoholátokkal, így nátriumetiláttal végzett redukciója útján, előnyösen nyomás alatt és megnövelt hőmérsékleten. Megvalósíthatjuk a Huang—Minion átalakítással a 4-oxo vegyületet hid-20 razinnal és valamely alkálihidroxiddal, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal melegítve magas forráspontú oldószerben, így például di- vagy trietilénglikolban, a képződött vizet ledesztillálva. Eljárhatunk a tioacetál-módszér szerint is a megfelelő merkaptált, így például a dietilmerkap-25 tált vagy etilénmerkaptált redukálva alkalmas redukálószerrel, így Raney-nikkellel és hidrogénnel vagy a Clemmensen-módszer szerint amalgámozott cinkkel sósavban, előnyösen koncentrált sósavban. Továbbá például a kapott vegyületekben a Z-gyököket 30 egymásba átalakíthatjuk. Az észterezett karboxilcsoportokat a szokásos módon, példáuLhidrolízissel, előnyösen erős bázisok vagy erős savak, például a fent megadott bázisok vagy savak jelenlétében szabad karboxilcsoportokká alakíthatjuk. 35 A szabad karboxilcsoportokat a szokásos módon, például valamely megfelelő alkohollal reagáltatva észterezhetjük, előnyösen valamely sav, így valamely ásványi sav jelenlétében vagy pedig valamely megfelelő diazo-vegyülettel, például egy diazoalkánnal megvalósított reakció 40 útján. A szabad karboxilcsoportokat például a szokásos módon savhalogenid- vagy -anhidridcsoportokká alakíthatjuk, például a foszfor vagy kén halogenidjeivel, így tionilkloriddal, foszforpentakloriddal vagy foszfortribromiddal 45 vagy pedig savhalogenidekkel, így klórhangyasavészterekkel reagáltatva. A savanhidrid- vagy -halogenidcsoportokat ezután a szokásos módon, a megfelelő alkoholokkal, kívánt esetben savmegkötő szerek jelenlétében reagáltatva észterezett karboxilcsoportokká alakíthatjuk. 50 A kapott vegyületekben, amelyek egy aromás gyökön szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, ezeket a csoportokat éterezhetjük. Az éterezést a szokásos módon valósítjuk meg, például valamely alkanol reakcióképes észterével végzett reakcióval előnyösen valamely erős bázis jelen-55 létében. A kapott vegyületekben, amelyek egy aromás gyűrűn alkoxigyökökkel rendelkeznek, ezeket a gyököket a szokásos módon szabad hidroxilcsoportokká alakíthatjuk. Ezt az átalakítást például hidrolízissel valósítjuk meg, első-60 sorban erős savak, így például jódhidrogénsav vagy brómhidrogénsav segítségével és adott esetben könnyűfémhalogenidek, így alttmíniumbromid vagy bórbromid jelenlétében, vagy pedig piridinhidrokloriddal vagy alumíniumkloriddal piridinben. 65 A kapott vegyületeket adott esetben az aromás gyökök-2