162375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidronaftalin-karbonsav-származékok előállítására
162375 ben nitrálhatjuk. A nitrálást önmagában ismert módon valósítjuk meg, például úgy, hogy a vegyületet koncentrált kénsav és koncentrált salétromsav keverékével kezeljük vagy a kezelést a salétromsav és valamely karbonsav, például valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav, így ecetsav kevert anhidridjével valósítjuk meg. A kapott vegyületekben, amelyek az aromás gyökökön nitrocsoportokat tartalmaznak, ezeket a csoportokat aminocsoportokká redukálhatjuk, például vassal és sósavval. Továbbá a kapott vegyületekben, amelyek a 6-os vagy 7-es helyzetben álló széhidrogéngyökben egy kettős vagy hármas kötéssel rendelkeznek, ezeket a kötéseket hidrogénezhetjük, például katalitikusan aktivált hidrogénnel. A kapott vegyületekben, amelyek 6-os vagy 7-es helyzetben valamely halogénatommal rendelkeznek, ezt a halogénatomot hidrogénatomra cserélhetjük. Ehhez például naszcensz hidrogént vagy katalitikus hidrogént alkalmazunk, különösen palládiumot nátriumacetát és hidrogén jelenlétében, vagy előnyösen olyan vegyületek esetében, amelyek 4-es helyzetben két hidrogénatommal rendelkeznek, Raney-nikkelt és valamely alkáliát. Továbbá a kapott vegyületeket, amelyek 4-es helyzetben két hidrogénatommal rendelkeznek, a megfelelő 4-oxovegyületekké alakíthatjuk. Például egy ilyen vegyületet ólomtetraacetáttai oxidálunk, a kapott 4-acetoxi-vegyületet elszappanositjuk és például terc.-butilhipoklorittal, réz(II)-sókkal vagy Oppenauer-oxidációval a megfelelő 4-oxo-vegyületté oxidáljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az ilyen vegyületeket 4-es helyzetben halogénezzük, például N-brómszukcinimiddel, és a halogenidet a 4-oxo-vegyületté alakítjuk. Az eljárás körülményei és a kiindulási anyagok szerint savas végtermékeket, azaz olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben Z szabad karboxilcsoportot jelent, kapunk szabad alakban vagy bázisokkal alkotott sóik alakjában. A kapott szabad, savas vegyületeket a szokásos módon, például a megfelelő bázikus szerekkel reagáltatva sókká alakíthatjuk, elsősorban gyógyászatilag megfelelő sókká, például szerves aminokkal vagy fémekkel képezett sókká. Fémsókként elsősorban az alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók, így nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók jönnek számításba. A sókból a savakat a szokásos módon tehetjük szabaddá, például savas szerekkel végzett reakcióval. A sókat az új vegyületek tisztítására is alkalmazhatjuk, ekkor például a szabad vegyületeket sóikká alakítjuk, ezeket elkülönítjük és újra a szabad vegyületekké alakítjuk. Az új vegyületek szabad alakja és a sóik közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a továbbiakban is a szabad vegyületeken értelemszerűen adott esetben a megfelelő sókat is kell érteni. Az új vegyületek a kiindulási anyagok és a munkamódszer megválasztása szerint és az aszimmetriás szénatomok száma szerint mint optikai antipódok, racemátok vagy izomerelegyek (racemátelegyek) fordulhatnak elő. A kapott izomerelegyeket (racemátelegyeket) az alkotórészek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra választjuk szét, például kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátokat önmagában ismert módszerekkel, például valamely optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy pedig valamely szabad savat egy, a racém vegyülettel sókat képező optikailag aktív bázissal reagáltatva és az így kapott sókat elválasztva, például a különböző oldhatóságaik alapján, diasztereomerekre bontjuk, amelyekből az antipódokat alkalmas szerekkel szabaddá tehetjük. Különösen alkalmas optikailag aktív bázis például a cinkonin D- és L-alakja. Előnyösen a két antipód közül a hatékonyabbat különítjük el. 5 A találmány az eljárás olyan kiviteli formáira is vonatkozik, amikor egy, az eljárás bármely lépésében közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljáráslépéseket valósítjuk meg, vagy amikor egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között alakítunk ki 10 és in situ tovább feldolgozzuk, vagy egy reakciókomponens adott esetben sói alakjában fordul elő. így például egy VI általános képletű vegyületen, ahol Z nitrilcsoportot jelent, gyűrűzárást végzünk, mimellett a gyűrűzárás során szabaddá váló víz a nitrilcsoportot amidcsoporttá alakítja. 15 A találmány szerinti reakció megvalósításához célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a végtermékeknek a fentiekben különösen értékes csoportjához vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek vagy amennyiben újak, 20 önmagában ismert módokon állíthatók elő. Például VI általános képlet szerinti dikarbonsavat kapunk, ha egy VII általános képlet szerinti vegyületet —. amelyben R, R8 és R 9 a fent megadott jelentésű és mindkét Yi gyök átalakított karboxilcsoportot jelent — 25 az Yi gyököt szabad karboxilcsoporttá hidrolizáljuk. Yi például cianocsopört vagy észterezett karboxilcsoport lehet, mint pl. karbalkoxi csoport. A hidrolízis szokásos módon végezhető, pl. fent megadottak szerint. A VII általános képlet szerinti kiindulási anyagokat 30 úgy kapjuk, hogy egy yill általános képletű vegyületet — ahol R8 , R 9 , R és Z a fent megadott jelentésűek — megfelelő, adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal alkilezett akrilsav-származékkal reagáltatjuk. Akrilsav-származékokként elsősorban akrilnitril vagy 35 valamely akrilsavészter jönnek számításba. A reakció során előnyösen kondenzálószert, például benzil-trimetil-ammóniumhidroxidot vagy nátriumhidroxidot alkalmazunk. A reakciót megvalósíthatjuk szóbahőmérsékleten, • vagy megnövelt hőmérsékleten. 4 A farmakológiailag aktív vegyületeket például gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, amelyek az I általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy adott esetben sóik alakjában, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóik alakjában tartalmazzák például ente-45 ralis vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverve. Az ilyen készítmények előállításához olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például a víz, zselatin, 50 laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, vazelin vagy egyéb ismert gyógyszerhordozó anyagok. A gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, drazsék, kapszulák vagy kúpok vagy folyékony készít-55 menyek, mint oldatok (például mint elikszir vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók. Ezek adott esetben sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, kötő- vagy emulgálószereket, az ozmotikus nyomás változtatására sókat vagy pufFerpkat tartalmaznak. Tartal-60 mázhatnak egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. A gyógyászati készítményeket a szokásos módokon állíthatjuk elő. Az új vegyületeket az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk például a fenti formákban vagy takarmányok vagy 65 takarmányadalékok alakjában. Ekkor például a szokásos
