162374. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indool-3-IL-ecetsavszármazékok előállítására

162374 3 oldószerként is szolgál. A reakció azonban elvégezhető a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében is. A reakciót -10 "C-80 °C-on 0,5-24 órás reakcióidővel végezhetjük el. Az ilyen módon nyert a, /í-diacil-fenilhidrazin-szárma- 5 zékokat vízreöntéssel, majd ezt követően szerves oldószerrel történő kirázással, és az oldószer lepárlásával izolálhatjuk. A reakció kivitele szempontjából igen előnyös, ha az acilezés befejezése után az alkalmazott oldószert, ill. feleslegben alkalmazott szerves bázist csökkentett nyo- 10 máson történő desztillációval regeneráljuk és a desztillációs maradékot közvetlenül reagáltatjuk a megfelelő ketokarbonsa vszármazékokkal. A szintézis második lépéseként a találmányunk értelmében előállított új III általános képletű vegyületeket 15 keto-karbonsavszármazékokkal reagáltatjuk. A reakcióhoz előnyösen szabad savat, vagy valamely észtert használunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint katalizátorként száraz sósav gázt, JLewis-savakat, vízmentes 20 cinkkloridot, polifoszforsavat stb. alkalmazunk. Az alifás keto-karbonsavszármazékok oldószerként is szolgálhatnak, de kivitelezhetjük a reakciót kisebb menynyiségű alifás keto-karbonsavszármazék alkalmazásával is megfelelő szerves oldószer jelenlétében. Amennyiben 25 oldószerként alifás karbonsavat pl. ecetsavat használunk, a reakció végbemegy katalizátor jelenléte nélkül is. A reakció előnyösen 1 — 24 órán keresztül 20—120 °C-on történő kevertetéssel hajtható végre. A gyűrűzárás befejeződése után a reakcióelegyet vízre 30 öntjük. A nyersterméket szűréssel, vagy alkalmas oldószerrel történő kirázással izoláljuk. Oldószerként alkalmazott alifás keto-karbonsavszármazékokat a reakcióelegyből a vízreöntés előtt vákuumdesztillációval regeneráljuk, vagy adott esetben a vizes 35 anyalúgból nyerjük vissza, pl. ioncserélő gyantán történő megkötéssel. Amennyiben R3

csoport alkil-csoportot, előnyösen tercier-butil-csoportot jelent, az I általános képletű észtereket oxálsav jelenlétében melegen vagy triklór-ecetsav jelenlé- 40 tében hidegen hidrolizáljuk. Eljárásunkat az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, -hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 45 Példák: 1. 1,8 g /f-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint 36 ml abszolút piridinben oldunk. A —5 °C-ra lehűtött reakcióelegyhez keverés közben 1,75 g p-klórbenzoilkloridot csepegtetünk. 50 A reakcióelegyet 2 órán keresztül —5 — 0 °C-on kevertetjük, majd 150 g jégre öntjük, és 3 x 50 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres fázisokat 3x30 ml 10%-os sósavoldattal, majd 3-szor 30 ml telített nátriumhidrogénkar- \ bonát-oldattal, végül háromszor 30 ml desztillált vízzel j 55 rázzuk ki. Magnéziumszulfáton történő szárítás után a szerves oldószert lepároljuk. Ilyen módon 2,42 g 156— 158 °C-on olvadó a-(p-klór-benzoil)-/?-acetil-p-metoxifenilhidrazint kapunk. Kitermelés 76,1%. 2.14,55 g /S-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint 166 ml kloro- j 60 formban szuszpendálunk. Keverés közben a reakcióelegyhez 25-30 °C-on 8,65 ml a-pikolint, majd 11,2 ml p-klórbenzoilkloridot adagolunk. A reakcióelegyet 6 órás forralás után szobahőfokón 150 ml vízzel kevertetjük. A kétfázisú reakcióelegyből kivált oldhatatlan csapadékot — 65 4 amelynek fő tömege a kiindulási />-acetil-p-metoxi-fenilhidrazin — kiszűrjük. A kétfázisú anyalúgot választótölcsérben szétválasztjuk. A kloroformos fázist 2 x 200 ml vízzel mossuk, 1,2 g csontszénnel forralás közben derítjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot forró benzolban oldjuk. A lehűtéskor kiváló kristályos csapadékot szűrjük, szárítjuk. Ilyen módon 21,7 g «-(p-klórbenzoil)-yS-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint kapunk. Kitermelés: 84,2%. Op.: 156-158 Ö

C. - 3.1,8 g ^-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint 30 ml kloroformban szuszpendálunk. Kis részletekben 3,42 g 3-p-klórbenzoil-4 3H-kinazolinont adagolunk a reakcióelegybe és a reakcióelegyet szobahőfokon 8 órán keresztül kevertetjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük, és a 2 fázisú anyalúgot választótölcsérben szátválasztjuk. A kloroformos fázist vízzel történő mosás után bepároljuk. Ilyen módon 2,1 g a-(p-klórtenzoil)-/?-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint kapunk. Kitermelés 66%. 4. 0,6 g a-(p-klórbenzoil)-j8-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint 10 ml levulinsavban oldunk. A reakcióelegybe szobahőfokon száraz sósavgázt vezetünk. 8 órai kevertetés után a reakcióelegyet vízre öntjük. A termék először gyantásán válik ki, majd beoltás hatására átkristályosodik. A kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk. A tennék N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav. Súly: 0,51 g. Kitermelés: 75,6%. Op.: 156-158 °C. 5. 8,5 g a-(p-klórbenzoil)-/í-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint 12 ml levulinsavban gondosan szuszpendálunk. A reakcióelegyhez igen lassan (5—15 perc) 1,2 ml tömény kénsavat adagolunk, és 60 °C-os vízfürdővel melegíteni kezdjük. A reakcióelegy homogénné válik, megzöldül, majd 60—100 perc múlva ismét csapadék válik ki. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül melegítjük, majd ezután 120 ml vízzel fehígítjuk és tovább kevertetjük. A kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Ilyen módon 8,87 g N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat kapunk. A nyerstermék terc.-butanolból történő átkristályosításával 7,83 g N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat kapunk. Op.: 157— 158 °C. Kitermelés: 81,8%. 6. 18 g 0-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint 200 ml kloroformban szuszpendálunk és keverés közben 34 ml abszolút piridint, majd 17,5 g p-klórbenzoilkloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán keresztül forraljuk, Lehűtés után a reakcióelegyet 400 ml vízzel felhígítjuk. Az oldhatatlan szennyezést szűréssel eltávolítjuk, és a kétfázisú anyalúgot választótölcsérben szétválasztjuk. A kloroformos fázist 10%-os sósav-oldattal, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A sötétvörös bepárlási maradékot 360 ml levulinsavban feloldjuk 35 — 40 °C-ra történő melegítés közben. A reakcióelegyet 3 órán keresztül száraz sósavgáz bevezetése közben 80 °C-on reagáltatjuk. Az oldatot ezután vízre öntjük. A termék először gyantásán válik ki, majd beoltásra átkristályosodik. A kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd terc.-butanolból átkristályosítjuk. így 23,2 g N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat kapunk. Kitermelés 65%. Op.: 156 -157 °C. 7. 3,18 g a-(p-klórbenzoil)-/?-acetil-p-metoxi-fenilhidrazint 15 ml ecetsavban oldunk keverés közben. 4,8 ml levulinsav hozzáadása után a reakcióelegyet 3 órán keresztül forraljuk, majd vízre öntjük. A gyantásán kiváló anyag beoltásra átkristályosodik. A kristályos terméket 2