162365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkanokinolon- karbonsav-származékok előállítására
162365 képletű vegyületeket farmakológiailag megfelelő bázisokkal sókká alakítjuk. Az olyan II általános képletű vegyületek I általános képletű cikloalkanokinolon-származékokká való ciklizálását, amelyekben Y alkoxicsoportot jelent, előnyösen a Gould-Jacobs reakció körülményei között — iners oldószerben, például Dowtherm-ben (a Dow Chemical cég magas forráspontú oldószere), ftálsavdietilészterben, difeniléterben vagy ásványolajban, 220-280 °C hőmérsékleten, előnyösen 250 °C-on -hajtjuk végre; lehetséges azonban az is, hogy a gyűrűzárást víz-, illetve alkohollehasító szerrel, például tömény kénsawal, foszforoxikloriddal vagy polifoszforsawal végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy V általános képletű vegyületeket - e képletben Rí, R2, R3 és X jelentése a fent megadott - VI általános képletű maionészterszármazékkai reagáltatunk, és kívánt esetben ammóniával tovább reagáltatunk. A III általános képletű vegyületek reakcióképes IV általános képletű anyagokkal való N-alkilezésére különösen olyan vegyületek jöhetnek szóba, amelyekben Z halogén-atomot, illetve szulfonsavmaradékot jelent. Ugyancsak alkalmasak természetesen a kénsav szimmetrikus észterei. A beta-hidroxi-alkil helyettesítők bevezetésére továbbá használhatók a megfelelő epoxidok. Az átalakítást célszerűen magas forráspontú iners oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban hajtjuk végre gyenge bázis hozzáadása mellett, a felszabaduló sav megkötésére. Az N-alkilcsoport számos szubsztituense különösen kedvezően alakítható át utólag. így például egy hidroxil-helyettesítő valamely reakcióképes savszármazékkal acilezhető. Reakcióképes származékként különösen az anhidridek és halogenidek jöhetnek szóba, amelyek előnyösen iners oldószerekben reagáltathatok a hidroxil-vegyülettel, gyenge bázis hozzáadása mellett. Sósavgázzal való reagáltatással a hidroxil-csoport továbbá átalakítható a megfelelő halogén-származékká; ennek során a keletkező vizet előnyösen azeotróp desztillációval választjuk le. Erősebb alkilezőszerek, például alkilhalogenidek vagy alkilszulfonátok a hidroxil- vagy merkapto-helyettesítőket alkoxi- vagy alkilmerkapto-helyettesítőkké alakítják át. Másrészt lehetségessé válik egy alkoxi- vagy aralkoxicsoport lehasítása hidrogénhalogeniddel való forralással anélkül, hogy ennek során a molekula fennmaradó hányada jelentősen átalakulna. Ezenkívül a halogénalkilcsoport valamely merkaptán alkálisójával való reagáltatással alkil- vagy arilmerkaptomaradékká alakítható át. Az alkilszulfonil-csoportot például oxidációval alakítjuk ki az alkilmerkaptovegyületből; ennek során például káliumpermanganát vagy hidrogénperoxid szolgálhat oxidálószerként. Meglepő módon az I általános képletű N-alkinil-cikloalkanokinolonok erős bázisokban, például vizes nátriumhidroxiddal való hosszabb melegítéssel jó 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 kitermeléssel izomerizálhatók át a megfelelő allenilvegyületekké; ez ezen vegyületcsoport egyszerűbb előállítását jelenti. A különálló Rj illetve R2 csoportok bevitele rendszerint a cikloalkanokinolon-alapváz teljes felépítése után történik, ha azonban az X csoportban stabil helyettesítők vannak jelen - ilyenek például a halogén- és az alkoxi-maradékok -, ezelőtt is elvégezhető. Mivel a cikloalkanokinolonok a 6. és 8. helyzetben könnyen nitrálhatók, a nitrálás és a kívánt Rí, illetve R2 csoporttá való átalakítás előnyös módszer a találmány szerinti anyagok előállítására. Katalitikus redukcióval előállíthatók a 6- vagy 8-aminoszármazékok, amelyek viszont acilezhetők vagy alkilezhetők. A megfelelő diazőniumsókon át egyszerű módon juthatunk a 6- illetve 8-halogénszármazékokhoz. A 6, illetve 8. helyzetben közvetlen halogénezés is lehetséges, és ez aminocsoportokra való nukleofil csere révén további utat nyit a találmány szerinti anyagokhoz. I általános képletű cikloalkanokinolonokat például úgy alakíthatunk át farmakológiailag alkalmazható sókká, hogy egy I általános képletű vegyületet oldatban vagy szuszpenzióban, poláros oldószerben valamely farmakológiailag megfelelő sav vagy bázis egyenértéknyi mennyiségével reagáltatunk és a keletkező oldatot bepároljuk. Farmakológiailag megfelelő savként például a következőket említhetjük: sósav, kénsav, ecetsav, borkősav, citromsav. Farmakológiailag megfelelő bázisként az I általános képletű vegyületek találmány szerinti sóinak előállítására például a következők jöhetnek szóba: alkáli-, magnézium-, kalcium- és ammóniumhidroxid vagy -karbonát. Az I általános képletű vegyületek és sóik oldatban, szuszpenzióban vagy szilárd alakban enterálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Előnyösen tabletták vagy drazsék alakjában hozhatók ezek forgalomba, amelyek hatóanyagtartalma 100-150 mg/tabletta. A tabletták ezenkívül tartalmazhatnak további szilárd hordozóanyagokat, mint keményítőt, laktózt, metilcellulózt, talkumot, nagydiszperzitású kovasavat, nagy molekulájú zsírsavakat, magnéziumsztearátot, zselatint, szilárd nagymolekulájú polimereket (például polietilénglíkolt), és adott esetben íz- és színezőanyagokat. A szuszpenziókat előnyösen 20-100 mg/ml hatóanyagtartalommal, és vízzel mint oldószerrel alkalmazzuk. A szuszpenzió stabilizálására nagymolekulájú vízoldható anyagokat adagolunk, például cellulózétert vagy polietilénoxidot. Adagolhatunk ezenkívül édesítőket, ízanyagokat, aromákat és festékeket. Injekciós oldatokként előnyösen az I általános képletű vegyületek jobban oldható sóit alkalmazzuk, vizes oldatban, 10-100 mgldózis mennyiségben. Ezek az injekciós oldatok továbbá az izotóniás oldat előállításához szükséges mennyiségben tartalmaz-2
