162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
162362 17 18 300 ml benzollal extrahálva eltávolítjuk a kis mennyiségű oldhatatlan olajat. A jéggel hűtött vizes fázist megsavanyítjuk (pH 2-3) tömény sósavval. A terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk, a termelés 153,1 g. A terméket 800 ml vízben szuszpendáljuk és vizes nátriumhidroxidoldatot (69 g nátriumhidroxid 200 ml vízben oldva) adunk hozzá, valamivel többet, mint amennyi a teljes anyag feloldásához szükséges. Az oldatot szénnel kezeljük, szűrjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és levegővel szárítjuk, a termelés 119,6 g, az olvadáspont pedig 111-114°. 3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav: 10 g (0,057 mól) 3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-on, 10,4 g (0,0625 mól) etil-brómacetát és 8,8 ml (0,0625 mól) trietilamin 100 ml tetrahidrofurános oldatát 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ez idő alatt sűrű trietilamin-hidrobromid csapadék keletkezik. 64 órán át az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk, majd a csapadékot leszűrjük. A szflrletből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradék nyers etil-3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetátot 80 ml jégecettel és 40 ml 6 n sósavval elegyítjük, majd az oldatot 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék infravörös spektruma mutatja, hogy az észter hidrolízise nem volt teljes. Ezért 80 ml jégecetet és 40 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá, és az oldatot 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet és benzolt adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartva kikristályosítjuk a terméket. Jégfürdőn történő hűtés után a terméket szűrjük és levegőn szárítjuk. Toluolból aktívszenes derítéssel átkristályosítva 8,0 g 113-115° olvadáspontú 3-benzil-l, 2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsavat kapunk (60%-os termelés). 7-(3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido) -dezacetoxi-cefalosporánsav (LIX képletű vegyület) 5,0 g(0,0214 mól) 3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4--ecetsav 200 ml metilénkloridos oldatába rövid ideig (kb. 2 percig) sósavgázt vezetünk. Az elegyhez 5,8 g (0,0278 mól) foszforpentakloridot adunk (közben habzás lép fel) és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, alkalmi keverés mellett. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kristályos 3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetilklorid maradékot ciklohexánnal trituráljuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A savklorid 90 ml acetonos oldatát egyszerre 4,58 g (0,0214 mól) 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav, 7,2 g (0,0856 mól) nátriumhidrogénkarbonát, 150 ml víz és 60 ml aceton gyorsan kevert elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten. 20 perc múlva a reakciőelegyet egyszer etilacetáttal extraháljuk, mikor is a termék nátriumsója a vizes fázisból kikristályosodik. A vizes fázisra a csapadékkal együtt etilacetátot rétegezünk, és 42%-os foszforsawal megsavanyítjuk. összesen 800 ml etilacetáttal háromszori extrakciót végzünk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és 8,1 ml (0,0214 mól) nátrium-etilhexanoát 1-butanolos olda-5 tával kezeljük. Ehhez az elegyhez 7 ml vizet adva kristályos anyagot kapunk. Az elegyet kb. 500 ml-re pároljuk be, és a kristályos 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5on-4-acetamido)dezacetoxi-cefalosporánsav-nátriumsót szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk, és 10 levegővel szárítjuk, a termelés 7,6 g. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos kristályos maradékot vízmentes éterrel triturálva 0,8 g nátriumsót kapunk. A két nátriumsót egyesítjük (összesen 8,4 g), és 15 150 ml vízben oldjuk, enyhe melegítés közben. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, 42%-os foszforsawal megsavanyítjuk (így a szabad savat kicsapjuk), és az oldathoz 150 ml acetont adunk. Az oldatot gyorsbepárlón kissé bepároljuk, míg a szabad sav elkezd 20 kiválni. 2 órán át 0°-on tartjuk, majd a 7-(3-benzil-1,2,4-oxadiazol-5-on-3-acetamidó)-dezacetoxi-cefalosporánsav terméket szűrjük, kevés vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd vákuumban foszforpentoxid felett szárítva 4,31 g (208-210°-on bomló, előtte 25 200° körül sötétedő) terméket kapunk. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt vegyület szerkezetével. 30 5. példa 7-[N-(fenilacetimidoil)-aminoacetamido]-dezacetoxi-cefalosporánsav (LX képletű vegyület) 4,16 g 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetami-35 do)-dezacetoxi-cefalosporánsav 150 ml vizes szuszpenzióját pH 7 értékre állítjuk szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal, mire az egész anyag feloldódik. Az enyhén zavaros oldathoz 50 ml dioxánt adunk, és * kereskedelmi Raney-nikkel katalizátor (No. 28) 40 jelenlétében Parr hidrogénező készülékben szobahőmérsékleten 3,5 atm kezdeti nyomáson 1 óráig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 6 n sósawal pH 4,3 értékre állítjuk, térfogatának kb. felére pároljuk be, ismét pH 4,3-re 45 állítjuk, majd kis térfogatra pároljuk be, miáltal a termék kicsapódik. A terméket leszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, majd 4 órán át vákuumkemencében 60°-on. A termelés 1,96 g, az anyag 184-186°-on bomlik, 50 előtte 170° körül sötétedik. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt vegyület szerkezetével. 6. példa 55 A 2. példa szerinti eljárásokat ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az ott hasznát benzonitril helyett azzal egyenlő mólnyi mennyiségű nitrileket használunk, melyeket úgy állítunk elő, hogy az 60 LI-LVIII képletű megfelelő amidokat P 2 0 5 -tel 9
