162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására

19 dehidratáljuk. így LXI vagy LXH általános képletű vegyületeket állítunk elő, mely képletben Z XIII-XVI, XX és LXIII-LXV képletű csoport. Ha szükséges, az amidot úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő savat tionilkloriddal kezelve savklorídjává alakítjuk, majd ezután alakítjuk amiddá, a savkloridot a szokásos módon ammóniával kezelve. 7. példa A 2. példa szerinti eljárásokat ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az ott alkalmazott benzonitril helyett egyenlő mólnyi mennyiségű R-CN általános képletű nitrilt használva, mely képletben R diklórmetil-, triklórmetil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek.-butil-, t-butil-, n-pentil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-gyök és így a megfelelő LXVI és LXVII általános képletű vegyületeket állítjuk elő. 8. példa 7-[N-(fenilacetarnidoil)-arninoacetamido]-cefalosporánsav 3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetil-klorid (5,0 g, 0,0214 mól savból előállítva) 90 ml acetonos oldatát egy részletben 5,72 g (0,02145 mól) 7-aminocefalosporánsav, 7,2 g (0,0856 mól) nátriumhidrogénkarbonát, 150 ml víz és 60 ml aceton gyorsan kevert elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten. 45 perces keverés után a reakcióelegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk, és az etilacetátos extraktumokat elöntjük. A vizes fázisra etilacetátot rétegezünk, és 42%-os foszforsawal megsavanyítjuk. Még két etilacetátos extrakciót végzünk. A második extrakció során kivált szilárd anyagot leszűrjük. Az egyesített etilacetátos extraktumokat háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és 8,1 ml (0,0214 mól) nártium-2-etilhexanoát 1-butanolos oldatával kezeljük, és így egy kristályos csapadékot kapunk. Az elegyet kissé bepárolva eltávolítjuk az összes maradék vizet. A terméket, a 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-3-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót leszűrjük, és etilacetáttal mossuk (ez az A anyag). A szűrletbol eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot vízmentes éterrel trituráljuk, így egy szűrhető anyagot (B anyag) kapunk, termelés 0,2 g. Az A anyagot 500 ml acetonnal keverve extraháljuk. Az oldhatatlan részt (C anyag, 7,1 g) leszűrjük. A szűrletről az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízmentes éterrel triturálva egy szűrhető anyagot kapunk (ez a D anyag), termelés 0,2 g. A B és D anyag infravörös spektruma alapján jó minőségű 7-(3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó. AC anyag vizes oldatára etilacetátot rétegezünk, és 42%-os foszforsawal megsavanyítjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves extraktumot háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert csökkentett 162362 20 nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk, és az elegyet kb. egy órán át 40°-os vízfürdőn keverve a 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-acetamido> -cefalosporánsav kikristályosodik, levegőn történő 5 szárítás után a termelés 4,2 g. Az infravörös spektrum szerint a termék jó minőségű. 4,2 g 7-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cefalosporánsav, 0,2 g B anyag és 0,2 g D anyag 200 ml vizes szuszpenzióját pH 6,5 értékig történő 10 szilárd nátriumhidrogénkarbonát adagolással oldatba visszük. Az oldatot kereskedelmi Raney-nikkel (No. 28) jelenlétében Parr hidrogénező készülékben 3,5 atm kezdeti nyomáson szobahőmérsékleten két órán át hidrogénezzük. Ezalatt az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele megtörténik. A katalizátort ezután kiszűrjük. A szűrletet pH 4,5 értékre állítjuk be 6 n sósavval, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, majd ezt lepárolva eltávolítjuk a víz maradékát. Az eljárást mégegyszer megismételjük, az etilacetát helyett acetont használva, így szilárd maradékot kapunk. A maradékot 75 ml meleg 95%-os etanollal extraháljuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet egy éjszakán át hűtve tartjuk, majd a kis mennyiségű szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet kb. 50 ml térfogatra pároljuk be, majd gyorsan 50 ml acetonnal hígítjuk. Az azonnal kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet egy órán át szobahőmérsékleten tartva a termék kiválik. A terméket, a 7-[N-(fenilacetimidoil)-aminoacetamido]-cefalosporánsavat leszűrjük, acetonnal mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, majd tovább szárítjuk vákuumszekrényben, 4 órán át 60°-on. A termelés 1,34 g, az anyag 168-170°-on bomlik, előtte 160° körül sötétedik. Az infravörös és 35 mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a kívánt termékkel. 9. példa 40 7-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-4-on-4-acetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsav-káliumsó 1,5 g 3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-ecetsav 60 ml metilénkloridos oldatába rövid ideig sósavgázt veze-45 tünk, és 1,66 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva az oldatról, olajos 3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetilklorid keletkezik. 3-feníl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetilklorid - kis 50 mennyiségű acetonnal készített oldatát lassan 1,45 g 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav, 1,14 g nátriumhidrógénkarbonát, 40 ml víz és 40 ml aceton elegyéhez adjuk keverés közben, miközben a pH-t nátriumhidrogénkarbonáttal 7 és 8 között tartjuk. Az 55 elegyet további fél órán át keverjük, a pH-t sósavval 7,5 értéken tartva. A reakcióelegyet 40 ml vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 42%-os foszforsawal megsavanyítjuk, és háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extrak-60 tumokat háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfáttal 10